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Grundlagenforschung Urologie und Nephrologie

 
  Immunoliposom-Targeting zu den Mesangialzellen: eine vielversprechende Strategie für einen spezifischen Wirkstofftransport zu den Nieren

Zusammenfassung
Chronische Nierenerkrankungen, die zu fortgeschrittenem Nierenversagen führen, verursachen eine beträchtliche Morbidität. Gängige Behandlungsmodalitäten wie die Dialyse und die Nierentransplantation sind teuer und gehen mit einem hohen Komplikationsrisiko einher. Zu den wichtigsten Ursachen von Nierenerkrankungen im Endstadium gehören Entzündungen der Nieren wie die durch Mesangialzellen vermittelten Formen der Glomerulonephritis (z.B. die IgA-Nephropathie). Diese Erkrankungen sind mit der konventionellen systemischen medikamentösen Therapie noch immer sehr schwierig zu behandeln. Aus diesem Grund haben wir ein System entwickelt, welches den Wirkstoff direkt zu einem bestimmten Typ von Nierenzellen, nämlich zu den Mesangialzellen, transportiert.
Das Nierenmesangium enthält Mesangialzellen und eine extrazelluläre Matrix und spielt eine entscheidende Rolle beim Erhalt der Struktur und Funktion der Kapillaren einer spezifischen Nierenstruktur, nämlich des Glomerulus. Der Glomerulus ist die für die Blutfiltration verantwortliche Nierenstruktur, welche die primäre Form des Urins bildet. Mesangialzellen spielen eine zentrale Rolle bei der Erhaltung von Struktur und Funktion des Nierenglomerulus, da sie durch ständige Umbildung für die glomeruläre Unversehrtheit sorgen. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Kontraktion tragen sie auch zur Regulierung des Oberflächenbereichs der glomerulären Filtrationsbarriere teil. Ausserdem können die Mesangialzellen an der lokalen Antwort mitwirken und dazu fähig sein, eine Vielfalt von Entzündungsmediatoren und Zytokinen zu bilden sowie für eine Vielzahl von unterschiedlichen systemischen und lokalen Hormonsignalen empfänglich zu sein.
Liposomen sind Mikrobläschen, die aus einer Phospholipid-Doppelschicht-Membran gebildet sind. Die Liposomen können zu einem spezifischen Ziel gelenkt werden, wenn an ihrer Oberfläche ein Ligand angebracht ist. Wenn Liposomen an einen Antikörper gekoppelt sind, werden sie als Immunoliposomen bezeichnet.
Wir haben spezifische Immunoliposomen als Vektor für einen gezielten Transport von Wirkstoffen zu den Mesangialzellen entwickelt. Mesangialzellen von Ratten exprimieren auf ihrer Oberfläche ein Protein, das Thy1.1. Wir haben an die Liposomen-Oberfläche einen als OX7 bezeichneten Antikörper angekoppelt, der spezifisch das Thy1.1-Antigen erkennt. Im Ergebnis erhielten wir OX7-gekoppelte Immunoliposomen (OX7-IL). Die OX7-IL besitzen die Fähigkeit, in ihrem Lumen oder in ihren Membranen Wirkstoffe einzukapseln. In unserer Arbeit konnten wir anhand von in-vivo-Untersuchungen bei gesunden Ratten zeigen, dass es möglich ist, nach intravenöser Injektion von OX7-IL die Mesangialzellen der Nieren spezifisch anzugreifen. Die OX7-IL wurden in den Mesangialzellen eingelagert und angereichert. Alle Mesangialzellen aller Glomeruli in beiden Nieren und somit im ganzen Körper wurden angegriffen. Darüber hinaus verursachten die mit einem toxischen Molekül beladenen OX7-IL bei diesen Tieren eine selektive Toxizität in den Mesangialzellen der Nieren.
Diese Studie zeigt, dass Immunoliposomen – falls sie therapeutische Substanzen enthalten – zur Entwicklung von wirksameren Therapien gegen die durch Mesangialzellen vermittelten Nephropathien führen könnten.

Bedeutung der Arbeit
Die Fähigkeit von OX7-IL, die gesamte Population von Mesangialzellen der Nieren anzugreifen, verspricht zahlreiche interessante Anwendungen. Zum einen könnten mit konventionellen aktiven Molekülen beladene OX7-IL zur Entwicklung und Evaluation von neuen Behandlungen der über die Mesangialzellen vermittelten Formen von Glomerulonephritis verwendet werden. Ausserdem könnten mit DNA wie Plasmid oder kleiner interferierender RNA (SiRNA) beladene OX7-IL zu Gentherapie-Strategien führen. Dieser Ansatz könnte auch zur Untersuchung der Rolle von Proteinen in der Pathophysiologie dieser Erkrankungen verwendet werden. Tatsächlich wurde bei Ratten eine experimentelle Form von über Mesangialzellen vermittelten Glomerulonephritiden entwickelt. Diese experimentelle, als Thy1.1-Nephritis bezeichnete Glomerulonephritis weist starke Ähnlichkeiten mit durch Mesangialzellen vermittelten humanen Formen von Glomerulonephritis auf. Drei wichtige Kennzeichen dieser Glomerulonephritis sind die starke Proliferation der Mesangialzellen, die Akkumulation der glomerulären Matrix und die Bildung von Entzündungsfaktoren durch Mesangialzellen. Die Verbindung von OX7-IL und spezifischer SiRNA oder Plasmiden könnte zum Verständnis der Rolle von verdächtigen Proteinen bei einem oder mehreren dieser Phänomene führen. Dies könnte zur Entdeckung von neuen pharmakologischen Zielen und zur Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien führen.

Tuffin G, Waelti E, Huwyler J, Hammer C and Marti HP (2005) Immunoliposome targeting to mesangial cells: a promising strategy for specific drug delivery to the kidney. J Am Soc Nephrol 16:3295-3305.
E-Mail: geraldtuffin@yahoo.com
  
Immunoliposom-Targeting zu den Mesangialzellen: eine vielversprechende Strategie für einen spezifischen Wirkstofftransport zu den Nieren 167 Kb 
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