Bereich: Grundlagenforschung Rheumatologie, Immunologie

Dr. Carlo Chizzolini Genf

Chizzolini C, Rezzonico R, Ribbens C, Wollheim, FA, Dayer JM (1998)
Inhibition of type I collagen production by dermal fibroblasts upon contact with activated T cells: different sensitivity to inhibition between systemic sclerosis and control fibroblasts
Arthritis Rheum 41:2039-47

Systemische Sklerose (SSc) ist eine schreckliche, wenn auch seltene Krankheit, gekennzeichnet durch fortschreitende Fibrose, durch Verdickung der Haut und durch Unterfunktion der inneren Organe, einschliesslich des Herzens, des Verdauungs-traktes und der Lunge, mit einem weiten Spektrum von klinischen Befunden. Sie befällt meistens Frauen im mittleren Alter und reduziert die Lebenserwartung dra-matisch. Der Fibrose gehen oft Abnormitäten des Gefässsystem voraus, die sich in anfallsweisen Krämpfen von kleinen Arterien der Extremitäten zeigen, was zu störenden und schmerzlichen ischämischen Attacken, genannt Raynaud-Phänomen, führt, was auch zum Absterben von Gewebe führen kann.

SSc hat eine unbekannte Patho-genese und es existiert kein Wirkstoff, der den Krankheitsverlauf verändern könnte. Diese Krankheit ohne passendes Gegenmittel hat die Aufmerksamkeit von verschiedenen Wissenschaftlern erregt, die sich für das Verstehen der Mechanismen, die bei der Entwicklung der Fibrose mitwirken, interessieren und das Ziel haben, neue und wirksame Behandlungen für SSc-Patienten zu finden.

Hauptbeteiligte beim Auftreten von SSc sind Fibroblasten, Gefässendothel und Zellen des Immunsystems, namentlich die T-Lymphocyten. Der Fibroblast ist die Zelle, welche die hauptsächlichen Komponenten der extrazellulären Matrix produziert, von denen Kollagen häufiger vorkommt. SSc-Fibroblasten sind bekannt dafür, eine deutliche Kapazität zur Vergrösserung der extrazellulären Matrix aufzuweisen. Der biochemische Mechanismus ist im Vergleich zu normalen Fibroblasten auf eine höhere Synthese und einen geringeren Abbau von Kollagen einge-richtet. Die Debatte hat sich darüber erhitzt, ob dieses Verhalten durch die Auswahl von Fibroblasten mit höherer Produktion von Kollagen verursacht wird, und ob deren Metabolismus durch Produkte oder Aktivitäten von endothelischen Zellen oder durch Zellen des Immunsystems beeinflusst wird.

Carlo Chizzolini und seine Mitar-beiter haben den ursprünglichen Ansatz gewählt und testeten, ob T-Lymphozyten durch direkten Kontakt das Ausmass der Kollagensynthese bei von der Haut stammenden Fibroblasten veränderten. Die Überlegungen für diesen Testansatz basieren auf dem histologischen Effekt, dass in frühen Phasen der Krankheit, T-Lymphozyten den Blutstrom verlassen und mit Fibroblasten in Kontakt kommen, die eine vermehrte Kollagensynthese aufweisen. Es wurden Zellen von SSc-Patienten mit diffuser Form der Erkrankung oder von normalen Individuen entnommen. Es wurden in vitro-Techniken angewendet, um dadurch sowohl die Zahl der Fibroblasten als auch der T-Lymphozyten zu vermehren und dadurch genügend Material zur Durchführung der erforderlichen Experimente zur Hand zu haben.

Die erhaltenen Resultate zeigen, dass T-Lymphozyten in der Tat die Fähigkeit haben, in kontaktabhängiger Form die Kollagensynthese durch Fibroblasten zu verändern. Unerwartet dabei war, dass die T-Zellen die Kollagensynthese eher hemmten statt förderten. Wichtiger noch war, dass Fibroblasten von SSc-Patienten gegenüber der Hemmung resistent waren im Gegensatz zu normalen Hautfibroblasten. Der den Zellmembranen zugeordnete Vermittler, der sich als Haupthemmstoff der Kollagensynthese herausstellte, war Interferon Gamma, ein Zytokin, das schon versuchsweise für die SSc-Behandlung eingesetzt wurde, aber nur mit teilweisem Erfolg. Die Unempfindlichkeit von SSc-Fibroblasten gegenüber Interferon Gamma mag erklären, warum der therapeu-tische Einsatz von Interferon Gamma bei SSc nicht erfolgreich war. Darüber hinaus schafft diese Beobachtung Platz für eine neue pathogene Hypothese, welche die Unempfindlichkeit gegenüber der Hemmung statt die Stimulierung als Haupteigenschaft von SSc-Fibroblasten herausstellt.

Es kommt in der Forschung häufig vor, dass im Lichte der erhaltenen Resultate noch mehr offene Fragen auftauchen. Die Hauptfrage bezieht sich auf die funktionalen Eigenschaften von T-Lymphozyten, die bei den obigen Versuchen eingesetzt wurden. In der Tat verfügen die T-Lymphozyten über einen hohen Grad von funktioneller Heterogenität und T-Lymphozyten des äusseren Blutkreislauf, wie sie in den Experimenten verwendet wurden, können nur ein schwaches Abbild von T-Lymphozyten sein, wie sie an Orten von Verletzungen auftreten.

Was aber betont werden muss, dass Studien wie diese nur möglich sind, weil es Betroffene gibt, die willens sind, ihr Blut oder Teile ihrer Gewebe oder Organe zu spenden. Darüber hinaus hat die internationale Kooperation zwischen der Gruppe von Prof. F.A. Wollheim in Lund / Schweden und von Prof. J-M Dayer in Genf den notwendigen wissenschaftlichen Impuls geliefert, der diese Leistung ermöglicht hat.

Die Forschungsarbeit
Systemische Sklerose: Auf der Suche nach dem Übeltäter	8 Kb