Bereich: Grundlagenforschung Infektiologie

Dr. Vincent Piguet Genf

Kurzübersicht
In meiner Arbeit wird der Wirkmechanismus eines Genes des HI-Virus beschrieben. Das Nef-Protein, welches durch dieses Gen codiert wird, spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenizität des HIV. Die erste Etappe der Infektion einer Zelle mit dem HI-Virus stellt die Erkennung des spezifischen zellulären Rezeptors CD4 durch ein Oberflächenprotein der Virushülle dar.

Nach Eintritt des Virus wird der CD4-Rezeptor häuptsächlich durch den Einfluss des Nef-Proteins von der Zelloberfläche eliminiert. Meine Arbeit beleuchtet die molekulare Wirkungsweise dieses Proteins. Unsere Resultate zeigen, dass der CD4-Rezeptor über das Nef-Protein mit zellulären Proteinen in Kontakt gebracht wird; ein Prozess der mit der Zerstörung des CD4-Rezeptors endet. Wir konnten zudem die Bestandteile der Zelle identifizieren, die durch das Virus benutzt werden und so besser verstehen, wie die zelluläre Zerstörungmaschinerie für Proteine funktioniert. Dies ist ein Beispiel dafür, wie das Studium eines Virus zu einem besseren Verständnis der normalen Funktionsweise einer Zelle führt.

Bedeutung der Arbeit
Nef ist eines der Gene des HIV, welches besonders wichtig ist beim Befall des Immunsystems mit AIDS. Wenn das Nef-Gen des Virus abwesend oder nicht funktionstüchtig ist, kann die Krankheit nicht ausgelöst werden. Im Tierexperiment konnte sogar gezeigt werden, dass das Virus ohne Nef-Gen nicht nur keine Krankheit verursacht, sondern sogar fähig ist das Tier vor einer weiteren vollaktiven Form des Virus zu schützen. Diese wichtige Spur wird von den Forschern verfolgt um einen Impfstoff oder neue Medikamente gegen AIDS zu entwickeln.

Um in die Zelle einzudringen, braucht der Virus den spezifischen CD4-Rezeptor. Die Hülle des Virus erkennt CD4 und fusioniert mit der Zelle. Um die infizierte Zelle nach seiner Vermehrung wieder verlassen zu können, muss der Virus die Zelloberfläche von CD4 Molekülen befreien. Andernfalls werden die neuen Viren beim Verlassen der Zelle wieder durch CD4-Moleküle eingefangen und der Virus verliert dadurch seine ganze Fähigkeit, andere Zellen zu infizieren. In der Folge versuchten wir zu verstehen, wie Nef das CD4 von der Zelloberfläche eliminiert und der Zerstörung zuführt.

Nef interagiert mit den intrazellulären Domänen der CD4 Rezeptoren auf der Zelloberfläche und führt sie abbauenden Prozessen zu, wodurch CD4 fast vollständig von der Oberfläche der Zelle eliminiert wird. Dies ist möglich weil Nef wie ein Verbindungstück zwischen CD4 und der zellulären Maschinerie, die normalerweise an der Internalisierung von Oberflächenrezeptoren beteiligt ist, wirkt.

Dieser Prozess kann in zwei klar unterscheidbare Etappen unterteilt werden: Zuerst interagiert CD4 mit dem ersten zellulären Partner namens "Adapter-Komplex" und sendet so den Rezeptor von der Zelloberfläche in ein erstes Reservoir, das frühe Endosom. Dann kann Nef mit Hilfe einer Gruppe von Proteinen, die COP I genannt werden, CD4 aus den Endosomen herausziehen und den Lysosomen zuführen, dem hauptsächlichen Abbauort für Proteine, Dieses Jahr ging der Nobelpreis für Physiologie und Medizin an Prof. G. Blobel für seine fundamentale Entdeckung, dass Proteine intrinsische Signale enthalten, welche ihren Transport und ihren Aufenthaltsort in der Zelle steuern.

Unsere Arbeit basiert auf diesem Konzept und erlaubt es besser zu verstehen, wie die Auslese der Proteine für den Abbau funktioniert. Diese Auslese ist eine der essentiellen physiologischen Zellfunktionen und stellt deshalb einen Mechanismus dar, dessen Aufklärung sehr wichtig ist.

Zusammenfassend konnten wir also zeigen, dass das Nef Protein des HI-Virus den CD4-Rezeptor dem Abbau zuführen kann über den Einbezug von zellulären Bestandteilen, deren Funktion bisher unbekannt war. Dies erlaubt nicht nur besser zu verstehen, wie der HI-Virus die Zelle infiziert, sondern enthüllt auch wie die Zellen die Proteine für den Abbau, einer Schlüsselfunktion der Zelle., auslesen.

Piguet V, Gu F, Foti M, Demaurex N, Gruenberg J, Carpentier JL, Trono D. Nef-Induced CD4 Degradation: A diacidic-Based Motif in Nef Functions as a Lyosomal Targeting Signal through the Binding of B-COP in Endosomes. Cell. 1999.97:63-73

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Die Forschungsarbeit
Das Virus besser verstehen lernen	6 Kb