Bereich: Grundlagenforschung Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems

PD Dr. med. Uwe Rudolph Zürich

Einleitung
Angstgefühle gehören zu unserem normalen emotionalen Erleben. Wenn das Ausmass von Angst den Menschen überwältigt oder ohne erkennbaren Anlass auftritt, beeinträchtigt Angst das normale Leben und wird zur Erkrankung. Angsterkrankungen gehören zu den häufigsten psychischen Störungen und sind mit hohen sozialen und ökonomischen Kosten verbunden. Heute unterscheidet man verschiedene Formen von Angststörungen: Generalisierte Angsterkrankungen, panische Angstattacken, Phobien und posttraumatische Stresserkrankungen.

Die Funktion des Gehirns beruht auf einer delikaten Balance zwischen erregenden und hemmenden Signalen. Der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Gehirn ist GABA (gamma-Aminobuttersäure), dessen Wirkung hauptsächlich von GABAA-Rezeptoren vermittelt wird. Mit den GABAA-Rezeptoren besitzt das Gehirn gewissermassen ein eigenes Bremssystem. Benzodiazepine (z.B. Diazepam = Valium®) sind eine Gruppe von Medikamenten, die häufig zur Behandlung von Angsterkrankungen eingesetzt werden. Sie binden selektiv an eine eigene Bindungsstelle auf den GABAA-Rezeptoren und verstärken dadurch die hemmende Wirkung von GABA. Diese Medikamente stellen gewissermassen einen Servomechanismus für die hemmende Wirkung dar. Sie können die Bremse, d.h. den GABAA-Rezeptor, nicht selbst aktivieren, aber wenn die Nervenzellen mittels GABA die Bremse aktivieren, wird die Bremswirkung in Anwesenheit der Benzodiazepine verstärkt. Die heute gebräuchlichen Benzodiazepine wirken auf fast alle GABAA-Rezeptoren im Gehirn und haben neben der Angstlösung eine Vielzahl von Wirkungen: sie wirken sedativ, muskelentspannend und antikonvulsiv und beeinträchtigen auch das Gedächtnis (anterograde Amnesie) und die motorische Koordination. Ferner verstärken sie die sedative Wirkung von Alkohol dramatisch.

Fragestellung
Für die Behandlung von Angsterkrankungen wäre es wünschenswert, ein Medikament zur Verfügung zu haben, dass möglichst selektiv nur eine angstlösende Wirkung hat und insbesondere keine sedative Wirkung. In den letzten Jahren wurde klar, dass es im Gehirn mehrere Bremssysteme für GABA gibt, die sich als Subtypen von GABAA-Rezeptoren zu erkennen gaben. Wir wollten nun prüfen, ob einzelne Benzodiazepinwirkungen selektiv von definierten Rezeptor-Subtypen vermittelt werden können. Wenn es gelingt, einzelne Komponenten des Wirkspektrums von Benzodiazepinen definierten Rezeptor-Subtypen zuzuordnen, eröffnet sich die Möglichkeit, Benzodiazepine oder andere Medikamente mit selektiveren Wirkungen zu erhalten.

Differenzierung von GABAA-Rezeptor-Subtypen durch Punktmutationen
Diazepam und andere gebräuchliche Benzodiazepine verstärken die Wirkung an GABAA-Rezeptoren, welche die alpha1-, alpha2-, alpha3- und/oder alpha5-Untereinheiten enthalten. Durch die alpha1(H101R)-Punktmutation (Ersatz des Histidinrestes in Position 101 der alpha1-Untereinheit durch einen Argininrest im Mausgenom) haben wir alpha1-enthaltende Rezeptoren unempfindlich für Diazepam gemacht. Die Empfindlichkeit für den natürlichen Botenstoff GABA wird durch diese Mutation hingegen nicht verändert, so dass wir davon ausgehen können, dass die normalen Funktionen dieser Rezeptoren nicht beeinträchtigt sind. Diazepam wirkt in diesen Mäusen nur noch auf die GABAA-Rezeptoren, welche die alpha2-, alpha3- und/oder alpha5-Untereinheiten enthalten. Diazepam-Wirkungen in Wildtyp-Mäusen, die in den alpha1(H101R)-Mäusen fehlen, werden von alpha1-enthaltenden Rezeptoren vermittelt.

Verhaltensstudien: Rezeptoren vermitteln spezifische Wirkungen
In Verhaltensversuchen zeigte sich, dass die sedative, die gedächtnisstörende und partiell die antikonvulsive Wirkung von Diazepam in den alpha1(H101R)-Mäusen fehlte. Diese Wirkungen werden also von alpha1-enthaltenden Rezeptoren vermittelt. Im Gegensatz dazu waren die angstlösende Wirkung, die muskelentspannende Wirkung, die Beeinträchtigung der motorischen Koordination und die Verstärkung der sedativen Wirkung von Alkohol durch Diazepam in den alpha1(H101R)-Mäusen vollständig erhalten. Diese Wirkungen werden also nicht von den alpha1-enthaltenden Rezeptoren vermittelt, sondern von den alpha2-, alpha3- und/oder alpha5-enthaltenden Rezeptoren.

Bedeutung der Arbeit
Es ist uns erstmals gelungen, die angstlösende von der sedativen Wirkung von Diazepam zu trennen. Dies öffnet den Weg für die Entwicklung neuer Pharmaka, die nur an den alpha2-, alpha3- und/oder alpha5-enthaltenden Rezeptoren, nicht aber an den alpha1-enthaltenden Rezeptoren angreifen. Derartige Substanzen sollten angstlösend sein, aber ohne sedative und gedächtnisstörende Nebenwirkungen. Der von uns entwickelte Ansatz der selektiven Inaktivierung der Benzodiazepin-Bindungsstelle in einem definierten Rezeptor-Subtyp wird es ermöglichen, die pharmakologische Bedeutung weiterer Rezeptor-Subtypen zu charakterisieren und damit das Anforderungsprofil für neue Medikamente zu präzisieren. Das neue Konzept hat schon weitere wichtige Resultate erbracht. So haben wir in weiteren Untersuchungen zeigen können, dass die alpha2-enthaltenden Rezeptoren selektiv die angstlösende Wirkung von Diazepam vermitteln (Löw et al., 2000, Science 290, 131-134). Da die alpha2-enthaltenden Rezeptoren nur ca. 15 % aller GABAA-Rezeptoren darstellen, sollten alpha2-selektive Medikamente bedeutend weniger unspezifische Nebenwirkungen aufweisen als die gegenwärtig zur Angstlösung verwendeten Benzodiazepine.

Rudolph U, Crestani F, Benke D, Brünig I, Benson JA, Fritschy J-M, Martin JR, Bluethmann H, Möhler H
Benzodiazepine actions mediated by specific gamma-aminobutyric acidA receptor subtypes.
Nature 1999;401:796-800

	Die Forschungsarbeit
	Angststörungen: Wege zur selektiven Therapie	9 Kb