Bereich: Grundlagenforschung Herzkreislauf

Dr. med. Adrian F. Ochsenbein Zürich		Dr. med. Thomas Fehr Zürich

Einleitung
Antikörper in neugeborenen nicht-immunisierten Mäusen und Menschen sind bereits seit den Anfängen der immunologischen Forschung bekannt. Diese in nicht-immunisierten Organismen vorhandenen Antikörper werden als "spontane" oder "natürliche" Antikörper bezeichnet. Dazu gehören auch die von Landsteiner entdeckten Blutgruppenantikörper anti-A und anti-B, welche in Seren von Individuen vorkommen, die jeweils die entgegengesetzten Blutgruppenantigene exprimieren. Trotz der frühen Entdeckung der natürlichen Antikörper blieb ihre physiologische Rolle weitgehend unklar.

Da natürliche Antikörper bereits in Seren von nicht-immunisierten Organismen vorkommen, stellen sie ein optimales erstes Erkennungsmolekül des Immunsystems dar. Wir untersuchten deshalb immunologische Abwehrmechanismen von sogenannt "naiven" Mäusen, welche noch nie mit Viren oder Bakterien infiziert worden waren. Einige Mäuse waren steril, hatten also nicht einmal eine normale bakterielle Darmflora, weil sie in keimfreier Umgebung mit sterilem Futter aufgezogen wurden. Eine Stimulation des Immunsystems durch Bakterien oder Viren war deshalb ausgeschlossen und das Immunsystem dieser Mäuse produzierte nur sogenannte angeborene oder natürlichen Abwehrmechanismen. Überraschenderweise fanden sich auch im Serum dieser Mäuse Antikörper gegen verschiedene krank machende Viren und Bakterien. Die natürlichen Antikörper gegen Vesikuläres Stomatitis Virus (VSV) - ein Virus, das in der Maus eine Tollwut-ähnliche Infektion auslöst - konnten das Virus in der Zellkultur neutralisieren und einen VSV-empfindlichen Zellrasen vor der Infektion schützen.

Was ist die biologische Funktion der natürlichen Antikörper im Organismus?
Genveränderte Mäuse, die keine Antikörper (also auch keine natürlichen Antikörper) herstellen können, sowie normale Mäuse wurden intravenös mit verschiedenen Viren und Bakterien infiziert. Der Vergleich zeigte, dass diese Pathogene in der Blutzirkulation von spezifischen natürlichen Antikörpern erkannt und gebunden werden. Diese natürlichen Antikörper waren vom IgM Typ, d.h. der Antikörper ist ein Pentamer mit 10 potentiellen Bindungsstellen. IgM Antikörper können dadurch eine grosse Anzahl von Krankheitserregern binden, so dass es zu grossen Antigen-Antikörperkomplexen kommt. Diese Antikörper-Bakterien oder -Viren Komplexe wurden in der Milz effizient aus der Blutzirkulation herausfiltriert. Die Milz ist das Hauptfiltrationsorgan der Blutzirkulation. 15-20% des Blutes fliesst durch die Milz. Dadurch werden offenbar nicht nur gealterte oder defekte Blutzellen, sondern vor allem auch Bakterien und Viren herausfiltriert und zerstört. In weiteren Experimenten konnten wir zeigen, dass die Präsenz von natürlichen Antikörpern nicht nur zu einem Anstieg der Konzentration von Pathogenen in der Milz, sondern gleichzeitig zu einem Abfall derselben in anderen lebenswichtigen Organen wie Leber, Niere und Hirn führte. Natürliche Antikörper bewirken also in der Frühphase einer Infektion eine Umverteilung von Pathogenen von peripheren Organen hin zu sekundär lymphatischen Organen des Immunsystems (Milz und Lymphknoten). Diese Funktion konnte in Mäusen, welche keine Antikörper bilden können, durch Transfer von Serum gesunder Mäuse wiederhergestellt werden.

Bedeutung
Verschiedene Bakterien besiedeln den Nasen- und Rachenraum gesunder Menschen oder führen dort zu lokalen, relativ harmlosen Entzündungen. Die plötzliche Streuung via Blutzirkulation (Sepsis) stellt eine potentiell tödliche Komplikation dar, die trotz modernster Antibiotika und Intensivbehandlung in bis zu der Hälfte aller Fälle zum Tode führt. Besonders gefährdet sind Patienten, bei denen nach einem Unfall oder aufgrund einer bösartigen Erkrankung die Milz entfernt werden musste. Eine plötzliche bakterielle Streuung stellt also für den Organismus eine Notfallsituation dar. Das Immunsystem muss Abwehrmechanismen haben, die sofort Bakterien oder Viren in der Blutzirkulation bekämpfen können. Eine spezifische Immunantwort durch Stimulation von Immunzellen benötigt einige Tage, eine Zeitverzögerung, die bei einer Sepis bereits fatal ist.

Wie wir in unseren Studien in verschiedenen viralen und bakteriellen Infektionen zeigen konnten, spielen die natürlichen Antikörper hier eine zentrale Rolle. Dadurch, dass die Krankheitserreger in der Blutzirkulation sofort von natürlichen Antikörpern erkannt, gebunden und in die Milz transportiert werden, können sie ihr Zielorgan nicht mehr erreichen. Das Zielorgan von VSV (ähnlich wie das der Tollwutviren beim Menschen) ist das Nervengewebe. Nachdem VSV das Rückenmark und das Gehirn erreicht hat, zerstört es die Nervenzellen, was sich klinisch in einer aufsteigenden Lähmung manifestiert. Eine Infektion mit VSV in Mäusen ohne natürliche Antikörper verglichen mit normalen Kontrollmäusen zeigte, dass durch die natürlichen Antikörper die Infektion des Nervengewebes verhindert wurde und die Mäuse dadurch von einer potentiell tödlichen Infektion geschützt waren.
Da natürliche Antikörper das gesamte Spektrum möglicher Krankheitserreger erkennen müssen, sind die Antikörpertiter (Antikörperkonzentration) gegen ein spezifisches Antigen niedrig. Dieses Problem wurde von der Evolution einerseits dadurch gelöst, dass verschiedene natürliche Antikörper eine grosse Anzahl verschiedener Antigene binden können (polyvalente Antikörper). Die von uns gefundenen natürlichen Antikörper waren jedoch hochspezifisch und konnten nur einen bestimmen Serotyp eines Virus erkennen. Bei einer viralen oder bakteriellen Streuung mit einer grossen Anzahl infektiöser Erreger in der Blutzirkulation ist deshalb die erste Abwehrlinie der natürlichen Antikörper ungenügend. Weitere Experimente zeigten, dass die Antikörper-vermittelte Konzentration eine wichtige Funktion in der Protektion gegen eine Infektion darstellt. Eine spezifische B- und T-Zell Antwort kann ausschliesslich in sekundär lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten) ausgelöst werden. Die hohe Antigenkonzentration in der Milz ermöglicht und fördert deshalb die Induktion einer spezifischen Immunantwort. In der Protektion gegen eine in der Blutzirkulation streuende Infektion spielen neutralisierende Antikörper die zentrale Rolle. Wie wir zeigen konnten, ist die Antigenkonzentrierung in der Milz von entscheidender Bedeutung für die Induktion einer frühen spezifischen neutralisierenden Antikörperantwort. Die natürlichen Antikörper sind deshalb ein wichtiges Verbindungsglied zwischen der angeborenen und der erworbenen Immunität. Sie schützen in der Frühphase einer Infektion indem sie die Erreger (das Antigen) in der Milz konzentrieren. Dies hat einerseits zur Folge, dass die Viren und Bakterien ihr Zielorgan nicht erreichen können, und andererseits, dass effizient eine spezifische Immunantwort ausgelöst wird.

Ochsenbein AF, Fehr T, Lutz C, Suter M, Brombacher F, Hengartner H, Zinkernagel RM
Control of Early Viral and Bacterial Distribution and Disease by Natural Antibodies
Science 1999, 286: 2156-2159

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Die Forschungsarbeit
Entscheidende Bedeutung natürlicher Antikörper in der Frühphase viraler und bakterieller Infektionen	10 Kb