Bereich: Grundlagenforschung Rheumatologie, Immunologie und klinische Immunologie

Dr. Jean-Marc Waldburger Genf

Der Transaktivator Klasse II ist unentbehrlich für die Immunabwehr
Einer der Schlüsselmechanismen, welcher Menschen und Säugetieren ermöglicht, Infektionen unter Kontrolle zu bekommen, beruht auf den weissen Blutkörperchen, die so genannten CD4-Lymphozyten. Diese Lymphozyten haben die Fähigkeit, einen Krankheitserreger (oder einen ein Virus imitierenden Impfstoff) zu erkennen und andere Lymphozyten zu aktivieren (Beispiel zwecks Antikörper-Produktion zum Beispiel). Um ein Virus oder Bakterien zu erkennen, bedarf es einer Wechselwirkung der CD4-Lymphozyten mit den Proteinen des Haupt-Gewebeverträglichkeits-Komplex der Klasse II, abgekürzt MHC-II [von Major Histocompatibility Complex]. Ein weiteres Protein, das sogenannte Transaktivator-Protein der Klasse II dient zur MHC-II-Expression. Es gibt aber unglücklicherweise eine Erbkrankheit, die durch ein Defizit dieses Transaktivators der Klasse II ausgelöst wird. Dieser Mangel verhindert die Expression des MHC-II. Personen, die darunter leiden, erliegen häufig Infektionskrankheiten. Die MHC-II-Expression ist nämlich für die Funktionstätigkeit der CD4-Lymphozyten auf verschiedenen Ebenen unentbehrlich.

Wechselwirkung zwischen CD4-Lymphozyten und dem MHC-II
Bei normalen Menschen ist die Immunabwehr von den CD4-Lymphozyten abhängig. Schon seit der Geburt unterliegen die Lymphozyten einer strengen Selektion durch den Thymus, ein spezielles Organ, das hinter dem Brustbein liegt. Dieser Selektionsprozess hat zwei Ziele. Zum einen soll der Thymus die CD4-Lymphozyten daraufhin testen, ob sie die Fähigkeit besitzen, zukünftige Krankheitserreger (Bakterien und Viren zum Beispiel) zu erkennen. Das zweite Objektiv besteht in der Elimination, durch den Thymus, von CD4-Lymphozyten, die den gesunden Körper angreifen könnten (was zu Autoimmun-Krankheiten führen kann). Um diese Rolle zu erfüllen, braucht der Thymus die Hilfe des MHC-II und folglich des Transaktivators der Klasse II; Bei einem gesunden Individuum kreisen die vom Thymus geschulten CD4-Lymphozyten durch den ganzen Körper. Im Falle einer Infektion werden kleine Virus- oder Bakterienfragmente vom MHC-II bloss gestellt. Diese mit dem MHC-II verbundenen Fragmente werden dann von den CD4-Lymphozyten erkannt, die die entsprechende Immunantwort auslösen.
Kranke, denen der Transaktivator der Klasse II fehlt, haben auch keinen MHC-II, weder im Thymus noch im Rest des Organismus. Das führt zu dramatischen Konsequenzen: zum einen produziert der Thymus CD4-Lymphozyten nur in einer sehr beschränkten Anzahl, zum anderen fehlt ihnen der MHC-II zur Erkennung von Viren und Bakterien. Das Immunsystem dieser Patienten ist daher sehr abgeschwächt, und viele leiden schon in der Kindheit an schweren Infektionen.

Ergebnisse und Tragweite dieser Studie
Die prämierte Studie beruht auf der Analyse einer Mauslinie, dem eine der drei DNA-Sequenzen fehlt, die die Expression des Transaktivators der Klasse II regulieren. Mehrere Vorarbeiten betrafen die Suppression der MHC-II Expression in pathologischen Vorgängen, insbesondere die MHC-II Expression bei Autoimmun-Krankheiten. Im Gegensatz zu Kranken, denen der Transaktivator der Klasse II ganz und gar fehlt, blieben bei den transgenen Mäusen zwei der drei Sequenzen intakt. Diesen zwei Sequenzen ist es zu verdanken, dass der Transaktivator der Klasse II weiterhin die MHC-II Expression in mehreren Zelltypen aktiviert.
Das völlige Fehlen der dritten Sequenz hindert währenddessen andere Zellen an der MHC-II Expression, insbesondere bei Entzündungen, die durch ein hochwirksames Produkt (Gamma Interferon) verursacht sind. Dieser erste Teil der Studie zeigt, wie nützlich ein solches Mäusemodell zur Studie von Autoimmun-Krankheiten ist. Nehmen wir an, ein gewisser Gehirnzellentyp hat in Folge einer Gamma Interferon Exposition die MHC-II Expression verloren. Es wäre interessant, die Konsequenzen eines solchen Mangels bei der multiplen Sklerose zu untersuchen.
Diese Mäuse haben aber auch eine andere und völlig unerwartete Entdeckung mit spektakulären Konsequenzen ermöglicht. Die entzogene regulierende Sequenz ist nämlich entscheidend dafür, dass der Transaktivator der Klasse II sich im Kortex des Thymus exprimieren kann. Ihr Entzug führt zum Mangel von MHC-II an genau dieser Stelle (der Kortex bildet die äussere Schicht des Thymus). Dieser Mangel hindert die Mäuse, CD4-Lymphozyten zu fabrizieren. Aufgrund dieses Mangels an CD4-Lymphozyten sind die Immunantworten sehr geschwächt (trotzdem bleiben die Mäuse im sterilen Laborumfeld gesund). Um herauszufinden welche Faktoren diese DNA-Sequenz im Thymus aktivieren, werden noch weitere Experimente nötig sein.
Andererseits exprimiert sich der MHC-II immer in den Zellen, die die Krankheitserreger aufweisen. Es handelt sich also um einen sehr selektiven Fehler, vergleichbar mit dem, unter welchem AIDS-Kranke im fortgeschrittenen Stadium leiden. Dank dieser Besonderheit wird man ermitteln können, ob eine Restimmunität möglich ist.
Im Gegensatz zur von einem Virus verursachten AIDS-Krankheit wurden diese Mäuse genetisch manipuliert. Das manipulierte Gen wird von einer Generation auf die nächste übertragen. Beim Menschen wurden einige Fälle von erblichen CD4-Lymphozyten Defizit beschrieben. Aufgrund der grossen Gen-Ähnlichkeit zwischen Mensch und Maus wäre es denkbar, dass auch manche dieser Kranken an einer Mutation der regulierenden Sequenz des Transaktivators der Klasse II leiden. Um diese Hypothese zu bestätigen bedarf es einer detaillierten Analyse des Transaktivators der Klasse II der betroffenen Patienten.
Letztlich ist zu betonen, dass diese Entdeckung nur durch die Arbeit mit transgenen Mäusen möglich war, und zwar mit Hilfe einer speziellen Technik, die genetische Inaktivierung. Ohne Tierversuche wäre ein solches Voranschreiten nicht denkbar gewesen.

J.-M. Waldburger, T. Suter, A. Fontana, H. Acha-Orbea, W. Reith
Selective abrogation of MHC class II expression on extra-hematopoietic cells in mice lacking promoter IV of the CIITA gene
J Exp Med. 2001 Aug 20;194(4):393-406

Die Forschungsarbeit
Erzeugung von CD4-T-Lymphozyten: eine regulierende Sequenz des Transaktivators der Klasse II spielt eine wichtige Rolle	10 Kb