Bereich: Grundlagenforschung Herzkreislauf

Prof. Dr. François Mach Genf		Dr. Brenda Kwak Genf

Eine der grössten Herausforderungen der modernen Medizin besteht darin, die zwischen den verschiedenen Fachdisziplinen häufig bestehende traditionelle Abschottung aufzubrechen. Dies gilt auch für das Verhältnis zwischen der medizinischen Praxis und den zugrundeliegenden biochemischen Mechanismen. Dabei können unerwartete Verbindungen zwischen verschiedenen Fachgebieten der Medizin von ganz besonderem Interesse sein. Ein gutes Beispiel für eine Verbindung dieser Art ist die im nachfolgenden vorgestellte unerwartete "Brückenbildung" zwischen der kardiologischen Praxis und der Molekularimmunologie.

Die Atherosklerose und ihre verheerenden klinischen Folgen, wie Arterienthrombose, Ischämie und Infarkt von Herz, Gehirn und anderen Vitalorganen, rupturierte Aortaaneurysmen sowie periphere Gefässinsuffizienz sind noch immer für den Löwenanteil der Morbidität und Mortalität bei der erwachsenen Bevölkerung in den Industrieländern verantwortlich. Dabei stellt der atherosklerotische Prozess keine unvermeidliche, in den Grossarterien manifestierte degenerative Folge des Älterwerdens dar, sondern eine progrediente Krankheit, die typischerweise mit einer chronischen Entzündungsbildung verläuft. Eine wachsende Anzahl von Hinweisen deutet darauf hin, dass die Atherosklerose einen multifaktoriellen Prozess darstellt, der über ein Wechselspiel des Lipidstoffwechsels mit mononuklearen Leukozyten, Blutgerinnungsproteinen und Cytokinen unter Beteiligung der extrazellulären Matrix und hämodynamischer Kräfte abläuft.

In den vergangenen Jahrzehnten wurden wichtige Fortschritte im Verständnis des Beziehungszusammenhangs zwischen Lipidstörungen und der Prävention von Herzischämiekrankheiten erzielt. Durch die Identifikation neuer therapeutischer Ziele und neuer Lipid-modifizierender Wirkstoffe haben sich die verfügbaren Behandlungsoptionen erweitert. Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) Reduktase, die sogenannten Statine, z.B. Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin und Simvastatin, können relativ deutliche Senkungen der Plasmacholesterinspiegel herbeiführen und sind anerkannte Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholesterinämie. Die Statine bewirken eine kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, eines Enzyms mit ausschlaggebender Bedeutung für die Cholesterinbiosynthese. Die herbeigeführte Senkung der Lebercholesterinkonzentration führt zu einer kompensatorischen Steigerung der Exprimierung von hepatischen LDL-Rezeptoren, die das Cholesterin-reiche LDL und LDL-Vorläuferformen aus dem Blutkreislauf entfernen. Seit ihrer Einführung gegen Ende der achtziger Jahre haben die Statine die Behandlung von Dyslipidämien revolutioniert und ihre Fähigkeit zur Reduktion und Prävention von Herzanfällen oder Schlaganfällen sowohl in Primär- als auch in Sekundärinterventionsstudien bewiesen. Üblicherweise wird der klinisch nützliche Effekt der HMG-CoA-Reduktasehemmer auf ihre Fähigkeit zur Verringerung der Cholesterinsynthese zurückgeführt. Aufgrund der Wirksamkeit und der Schnelligkeit der Wirkung bei der Prävention von Koronarereignissen ist aber auch spekuliert worden, dass die Statine zudem durch andere Mechanismen als die Lipidspiegelsenkung eine günstige Wirkung auf die Gefässbiologie ausüben könnten. Da das bei der Enzymreaktion entstehende Mevalonat nicht nur eine Vorläuferform des Cholesterins, sondern auch zahlreicher nicht-steroidalen Isoprenoidverbindungen darstellt, könnte die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase pleiotrope Effekte haben. Tatsächlich wurden für die Statine im Lauf der Jahre zahlreiche pleiotropen Effekte auf Gefässzellen nachgewiesen, die einen Beitrag zur Modulation der Atherogenese, der Plaqueruptur oder der Thrombose leisten könnten.

Für die Statine ist bisher eine Beteiligung an der Immunantwort nicht nachgewiesen, doch belegen die Ergebnisse einiger klinischer Studien eine Verbesserung des Behandlungsergebnisses nach Herztransplantationen bei Statin-therapierten Patienten. In zwei klinischen Studienberichten aus den Jahren 1995 und 1997 wurde eine günstige Wirkung einer Statintherapie auf die Inzidenz von Herztransplantatabstossungen mit Auswirkungen auf die eingeschränkte Hämodynamik, koronare Gefässkrankheiten und das Überleben beschrieben. Ausser diesen klinischen Befunden liegen bisher in der In-vitro-Situation keine wissenschaftlich vernünftigen Erklärungen für den potenziellen Nutzeffekt der Statine im Immunsystem vor.

Auf der Oberfläche spezialisierter Zellen exprimierte Moleküle des Major Histocompatibility Complex Class II (MHC Class II) sind direkt an der Steuerung der Immunantwort beteiligt und besitzen somit einen bestimmenden Einfluss auf die Abstossungsreaktion nach der Organverpflanzung. Während eine beschränkte Anzahl von spezialisierten Zelltypen die MHC-Class II-Moleküle konstitutiv exprimiert, werden zahlreiche andere Zellen erst nach der Induktion durch den Entzündungsmediator Interferon-gamma (IFN-_) MHC-II-positiv. Dieser komplexe Regulationsvorgang steht unter der Kontrolle des Transaktivators CIITA. Bei CIITA handelt es sich um die "Hauptregeleinrichtung" der MHC-Class-II-Exprimierung, dessen eigene Exprimierung ebenfalls einer strengen Kontrolle unterliegt. Interessanterweise wird die CIITA-Exprimierung von mehreren alternativen Promotern gesteuert, die unter sehr unterschiedlichen physiologischen Bedingungen aktiv werden. Der CIITA-Promoter I steuert die konstitutive Exprimierung in dendritischen Zellen und der Promoter III die konstitutive Exprimierung in B-Lymphozyten, während der CIITA-Promoter IV speziell für die IFN-_-induzierbare CIITA-Exprimierung und somit für die MHC-Class-II-Exprimierung verantwortlich ist. Daher schlagen wir als Hypothese vor, dass Statin die IFN-_-induzierte Exprimierung von MHC-Class-II auf Antigen-präsentierenden Zellen steuern und auf diese Weise die Aktivierung von T-Lymphozyten reduzieren könnte.

Die Wirkung mehrerer Statine auf die Regulation sowohl der konstitutiven Exprimierung von MHC-Class-II-Molekülen in hochspezialisierten Antigen-präsentierenden Zellen als auch die durch IFN-_-induzierbare Exprimierung von MHC-Class-II-Molekülen in Humanendothelzellen und Monozyten/Makrophagen in Primärkultur wurde untersucht. Diese Untersuchungen haben zu den folgenden Schlussfolgerungen geführt: (1) die Statine bewirken eine effektive Repression der Induktion der MHC-Class-II-Exprimierung durch IFN-_ und zwar auf eine dosisabhängige Weise. (2) In Gegenwart von L-Mevalonat ist die Wirkung der Statine auf die Exprimierung von MHC-Class-II nicht vorhanden, was als Beleg zu werten ist, dass die Repression der MHC-Class-II-Exprimierung tatsächlich durch die hemmende Wirkung der Statine auf die HMG-CoA-Reduktase bewirkt wird. (3) Interessanterweise ist die Repression der MHC-Class-II-Exprimierung durch die Statine hochgradig spezifisch für die induzierbare Form, während die konstitutive Exprimierung von MHC-II in hochspezialisierten antigenpräsentierenden Zellen, z.B. dendritischen Zellen und B-Lymphozyten, nicht beeinträchtigt wird. (4) Diese Wirkung der Statine ist spezifisch für die MHC-II-Exprimierung, und erstreckt sich nicht auf die Exprimierung von MHC-I. (5) Zur Untersuchung der funktionellen Konsequenzen der Statin-induzierten Hemmung der MHC-Class II-Exprimierung haben wir gemischte Lymphozytenreaktionen durchgeführt (allogene T-Lymphozyten inkubiert mit IFN-_-vorbehandelten Humanendothelzellen und Monozyten/Makrophagen). Parallel zur Unterdrückung der Induktion der MHC-Class II-Exprimierung durch IFN-_ war in den Statin-behandelten Proben durch IFN-_ bewirkt eine geringere Induktion von CIITA-mRNA zu verzeichnen, was auf eine Hemmung der Induktion des CIITA-Gens durch die Statine hinweist. Dies ist als Bestätigung für die quantitative Kontrolle von CIITA über die Aktivität der MHC-Class II-Gene anzusehen. Die konstitutive Exprimierung von MHC-Class-II, die bekanntermassen von den CIITA-Promotoren I und III vermittelt wird, bleibt von den Statinen unbeeinflusst. Die Spezifität der Statine im Hinblick auf die Repression der induzierbaren, aber nicht der konstitutiven MHC-Class II-Exprimierung lässt eine Wirkung auf den Promoter IV vermuten. Tatsächlich gelang es uns nachzuweisen, dass die speziell vom CIITA-Promoter IV gesteuerte Induktion der Exprimierung des ersten Exons von den Statinen beeinflusst wird. Sämtliche Wirkungen auf die MHC-Class II-Induktion konnten mit den verschiedenen Formen der Statine nachgewiesen werden, die in der klinischen Medizin derzeit gängig sind.

Wir haben eine neuartige Wirkung der Statine als effektive Repressoren der MHC-Class-II-Exprimierung entdeckt und eine detaillierte molekulare Erklärung für diesen unerwarteten und neuartigen Effekt eines der am häufigsten eingesetzten Arzneimittel der Medizin gegeben. Dass die Statin-induzierte Repression von MHC-Class-II auch zur Repression der MHC-Class-II-abhängigen Aktivierung von T-Lymphozyten führt, ist als ein Hinweis auf eine wahrscheinliche immunsuppressive Wirkung der Statine anzusehen. Diese Entdeckung bietet eine solide wissenschaftliche Grundlage zur Empfehlung dieses Arzneimittels als Immunsuppressiva nicht nur nach Herztransplantationen, sondern nach Organverpflanzungen allgemeiner Art. Ausserdem sind zahlreiche anderen Anwendungen für die Statine als Immunmodulatoren in der klinischen Praxis denkbar, insbesondere bei Krankheiten mit einer möglichen Störung der Exprimierung von MHC-Class-II-Molekülen. Diese reichen von Autoimmunkrankheiten, wie Typ I-Diabetes, multiple Sklerose und Rheumatoidarthritis, bis zur Psoriasis und chronisch-entzündlichen Krankheiten, wie Atherosklerose. Die sehr gute Verträglichkeit der Statine für die Patienten macht diese Substanzklasse zu einem willkommenen Beitrag zu dem noch immer beschränkten Arsenal an immunsuppressiven Agenzien. Die beobachtete Wirkung sollte in weiterführenden In-vivo-Studien bestätigt werden.

B. Kwak, F. Mulhaupt, S. Myrit, F. Mach
Statins as a newly recognized type of immunomodulator
Nature Medicine 2000;6:1399-402

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Die Forschungsarbeit
Immunomodulation durch Behandlung mit Statinen	13 Kb