Bereich: Grundlagenforschung Rheumatologie, Immunologie und klinische Immunologie

Prof. Hans-Uwe Simon Bern		Dr. Isabella Daigle Zahner Davos	Dr. Shida Yousefi Bern

Kurzübersicht
Das normale Leben des Menschen und anderer Vielzeller bedarf eines physiologischen Zelltodes, dessen häufigste Form die Apoptose (griechisch: apo = ab, weg, los; ptosis = Senkung) ist. Neben gealterten Zellen sterben ebenso unbefriedend funktionierende oder von der Norm abweichende Zellen (z.B. Krebszellen) ständig ab. Bei Entzündungen ist die Regulation des Zelltodes von Entzündungszellen verändert. Während der Entzündung wird der Tod dieser Zellen in der Regel verhindert, da sie innerhalb der körpereigenen Abwehrfunktion benötigt werden. Dagegen sterben die Entzündungszellen in der Auflösungsphase der Entzündung vermehrt ab. Damit wird die Ausgangslage, die vor der Entzündungsreaktion bestand, wieder hergestellt. Die Apoptose von Entzündungszellen wird sowohl unter normalen als auch unter entzündlichen Bedingungen genau kontrolliert. Dafür werden im Entzündungsgebiet Zelltod-regulierende Botenstoffe gebildet. Je nach der Funktion dieser Botenstoffe kann man Überlebens- und Todesfaktoren unterscheiden, die an Überlebens- bzw. Todesrezeptoren der Zelle binden. Sowohl die Konzentration der Botenstoffe als auch die momentane Situation der Zelle bestimmen, ob die Zelle weiter lebt oder durch Apoptose stirbt. Wir haben in der vorliegenden Arbeit untersucht, was im Inneren einer Entzündungszelle abläuft, wenn sie sowohl mit Überlebens- als auch mit Todesfaktoren stimuliert wird. Wir identifizierten einen neuen Weg der Signalübermittlung, der durch Todesrezeptoren ausgelöst wird und der sicherstellt, dass die Zelle wirklich stirbt, wenn dies gewünscht wird. Falls dieser Weg nicht optimal funktioniert, kann die Entzündungsreaktion nicht vollständig kontrolliert werden.

Bedeutung der Arbeit
Unser Körper muss auf Umweltveränderungen möglichst schnell reagieren können. So werden bei Sauerstoffmangel rasch neue rote Blutkörperchen (=Erythozyten) und bei Infektionen viele weisse Blutkörperchen (=Leukozyten) benötigt, um die Mikroorganismen effizient bekämpfen zu können. Die Zahl der Leukozyten im Blut kann sich ohne weiteres in nur wenigen Stunden verdoppeln. Wenn aber bereits unter normalen Umständen stündlich in unserem Körper Millionen von Zellen neu entstehen, heisst das, dass zur gleichen Zeit ebenso viele Zellen sterben müssen. Sie machen quasi Platz für die nächste Generation von Zellen. Der Vorteil einer kurzen Lebenszeit ist, dass der Organismus sehr schnell die jeweils benötigte Zellzahl durch eine entsprechende Einstellung von Zellproduktion und Zelltod bereitstellen kann.

Wie jeder biologische Vorgang kann auch der Vorgang der Apoptose gestört sein. Chronische Entzündungen, wie sie bei Allergien, Rheuma, AIDS, Herz/Kreislauferkrankungen und Tumoren vorkommen, gehen mit fehlregulierter Apoptose einher. Deshalb wird dieser Vorgang weltweit sehr intensiv wissenschaftlich untersucht. Ziel dieser Forschung ist es, die Regulation des Zelltodes wieder in den Normalzustand zurückzuführen. Zum Beispiel strebt man bei AIDS an, dass weniger Abwehrzellen sterben. Bei Tumorerkrankungen wird dagegen versucht, in Tumorzellen spezifisch Apoptose zu induzieren.

Unsere Arbeit beschäftigt sich mit einer Situation, in der durch eine gestörte Apoptose zu viele Entzündungszellen vorhanden sind und dadurch Schäden an der Organen angerichtet werden können. Wir konnten eine Möglichkeit aufzeigen, wie die Zahl der Entzündungszellen limitiert wird. Dabei spielen Todessignale eine wichtige Rolle, da sie selbst in Situationen, in denen sie nicht direkt Zelltod induzieren, zum Tod der Zellen beitragen können. Dies geschieht durch eine intrazelluläre Blockade von Überlebenssignalen. Dabei konnte ein Schlüsselenzym (SHP-1) identifiziert werden. Funktioniert das Schlüsselenzym nicht optimal, sammeln sich Entzündungszellen an und es entwickelt sich eine chronische Entzündung.

Das Verständnis der Vorgänge, die Apoptose bei entzündlichen Erkrankungen kontrollieren, sind für die zukünftige Entwicklung von Pharmaka zur Behandlung von Allergien, Autoimmunerkrankungen und Tumoren von wesentlicher Bedeutung.

H.-U. Simon, I. Daigle Zahner, S. Yousefi, M. Colonna, D. Green
Death receptors bind SHP-1 and block cytokine-induced antiapoptotic signaling in neutrophils
Nature Medicine 2002; 8: 61 - 67
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Die Forschungsarbeit
Die Kontrolle von Entzündungsreaktionen durch Todesrezeptoren	8 Kb