Bereich: Grundlagenforschung Infektiologie

Dr. Thierry Roger, Lausanne

Unser Körper ist gut ausgerüstet, um sich gegen mögliche Angreifer zu wehren, allen voran gegen Krankheitsträger wie Viren und Bakterien. Obwohl Haut und Schleimhäute wirksame physische Barrieren darstellen, können manchmal Mikroben trotzdem in unseren Organismus gelangen, zum Beispiel nach einer Verletzung. In diesem Fall verfügen wir über ein biologisches Arsenal, das von unserem Immunsystem eingesetzt wird, um eine Infektion zu vermeiden. In der ersten Verteidigungslinie treffen wir die weißen Blutkörperchen. Bereits ein paar Minuten nach der Ankunft des Eindringlings in den Organismus steht eine besondere Art dieser weißen Blutkörperchen, die Makrophagen, auf dem Kriegsfuß. Die erste Funktion dieser Makrophagen ist das Erkennen und die Zerstörung der Mikroben. Eine weitere, äußerst wichtige Funktion der Makrophage ist die Freisetzung von kleinen Signal-Molekülen, die sog. Cytokine. Diese Cytokine werden ab dem Punkt, wo sie Kontak mit den Mikroben hatten, ausschwärmen, die Anwesenheit des Eindringlings melden und weitere Zellen des Immunsystems, die ebenfalls gegen die Invasoren gewappnet sind, alarmieren. Die Freisetzung dieser Cytokine ist für die sog. Entzündungsreaktion verantwortlich, die im Kampf gegen die Infektion unverzichtbar ist.

Es kommt jedoch vor, dass dieses System nicht ausreicht oder dass manche Mechanismen stocken. Wenn unser Immunsystem die Bakterien nicht bezwingen kann, muss der Patient mit Antibiotika behandelt werden, in der Hoffnung dass diese keine Resistenzen entwickelt haben. Es kommt ebenfalls vor, dass die Entzündungsreaktion, die unser Immunsystem auslöst, übertrieben ist und die vitalen Funktionen unseres Organismus durcheinander bringt, indem sie multiple organische Funktionsstörungen verursacht, die zum Beispiel die Nieren-, Herz- oder Lungenfunktion beeinträchtigen. Diese übertriebene Reaktion wird septischer Schock genannt und ist eine der allerersten Ursachen für die Sterblichkeit auf den Intensivpflegestationen. 30 bis 80% der Patienten, die einen septischen Schock erleiden, sterben daran.

Die Rolle des MIF in der Antwort auf bakterielle Infektionen
Vor etwa 40 Jahre haben zwei Forscherteams unabhängig voneinander eine neue Cytokine mit dem Namen "MIF" charakterisiert. Erst im letzten Jahrzehnt wurde jedoch entdeckt, dass MIF in großen Mengen durch die Makrophagen produziert wird und die Entzündungsreaktion sowie den Kampf gegen die mikrobielle Infektion steuert. Nach einer bakteriellen Infektion wird MIF in großen Mengen in die Blutbahn ausgeschüttet. Außerdem sind die MIF-Werte bei Patienten mit einem septischen Schock besonders hoch und reflektieren die Schwere der Krankheit. Schließlich wurde gezeigt, dass Mäuse ohne das Gen, das die Herstellung von MIF regelt sowie Mäuse, die mit MIF-Antikörper behandelt worden sind, welche die produzierten MIF blockieren werden, gegen einen septischen Schock geschützt sind. Nach diesen Feststellungen blieb eine äußerst wichtige Frage noch unbeantwortet: wie wirkt MIF?

Um diese Frage beantworten zu können, haben wir genetisch modifizierte Makrophagen mit einem MIF-Defizit verwendet. Wir haben festgestellt, dass diese Makrophagen gegenüber einer großen Gruppe pathogener Bakterien beim Menschen, die Gramm-negativen Bakterien, die ihrem Namen einer Färbung, die im Labor erhalten wird, verdanken und deren bekannteste Vertreter Escherichia coli und Salmonella sind, einen Erkennungsfehler aufweisen. Dieses Erkennungsdefizit ist die Folge einer Reduzierung des TLR4-Expressionsrezeptors durch die defizitären Makrophagen. Dieser Rezeptor ist maßgeblich an der Erkennung von Gramm-negativen Bakterien beteiligt. TLR4 gehört zu einer erst kürzlich entdeckten Rezeptoren-Familie, deren Rolle in der Immunabwehr uralt und vorrangig zu sein scheint, man findet diese Rezeptoren nämlich in sehr unterschiedlichen Organismen wie Pflanzen, Insekten und Säugetiere. Um zu beweisen, dass MIF die Expression von TLR4 beeinflußt, haben wir die MIF-Werte in den MIF-defizitären Makrophagen wieder hergestellt und eine Erhöhung der TLR4-Expression sowie der Antwort auf Gramm-negative Bakterien bei den so behandelten Makrophagen festgestellt. Schließlich haben wir gezeigt, dass MIF das TLR4-Expressionsniveau auf der Oberfläche der Makrophagen kontrolliert, indem es den Aktivierungsgrad des Gens, das die TLR4-Expression steuert, moduliert.

MIF ermöglicht somit die optimale TLR4-Expression durch die Makrophagen und setzt damit unseren Organismus in der Lage bakterielle Infektionen zu entdecken und erfolgreich zu bekämpfen. Bei einer übertriebenen MIF-Expression begünstigt jedoch die erhöhte TLR4-Expression eine anormal hohe entzündliche Antwort auf die bakterielle Infektion, was zu der verheerenden Entwicklung beiträgt, die bis zum septischen Schock führt.

Unsere Ergebnisse identifizieren somit ein neues Molekül, MIF, das bei der Behandlung von Patienten, die unter einer schweren bakteriellen Infektion leiden, als therapeutisches Ziel verwendet werden könnte. Man kann in der Tat vermuten, dass, wie bei den vorklinischen Versuche mit den Mäusen, das Blockieren von MIF durch MIF-Antikörper das Risiko eines septischen Schocks senken könnte. Unsere Ergebnisse kombiniert mit den vorherigen Entdeckungen über MIF machen demnach etwas mehr den Weg frei für klinische Versuche über MIF bei Patienten mit septischen Schock, und letztlich für eine gezielte Behandlung, die die Sterblichkeit reduzieren würde, welche mit dieser Krankheit assoziiert ist und für die es bis heute praktisch keine therapeutische Alternative gibt.

T. Roger, J. David, M. Glauser, T. Calandra
MIF regulates innate immune responses through modulation of Toll-like receptor 4
Nature 2001; 414: 920 - 924
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Die Forschungsarbeit
MIF, ein Schlüsselelement unseres Immunsystems gegen bakterielle Infektionen	9 Kb