Bereich: Grundlagenforschung Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems

Dr. Markus Glatzel Zürich		Dr. Frank. L. Heppner Zürich

Kurzübersicht der Arbeit
Übertragbare spongiforme Enzephalopathien, wie z.B. die Creutzfeldt-Jakobsche Erkrankung (CJK) des Menschen oder die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) beim Rind werden nach dem heutigen Stand der Forschung durch infektiöse Proteine, die sogenannten Prionen (PrPSc), verursacht. Dabei ist bekannt, dass Prionen, die aus einer fehlgefalteten Form des körpereigenen Prionproteins (PrPC) bestehen, auch durch periphere Applikation, wie z.B. die orale Aufnahme, in den Körper gelangen können. Prionen sammeln sich ummittelbar nach der Aufnahme in lymphoretikulären Organen wie Milz und Lymphknoten an.

Beim weiteren Transport in das zentrale Nervensystem (ZNS) spielt das periphere Nervensystem (PNS) eine entscheidende Rolle.

Die Innervierung lymphatischen Gewebes sowie des Gastrointestinaltraktes erfolgt vornehmlich durch Nerven des autonomen Teils des PNS. Aus diesem Grund fällt dem autonomen Teil des PNS eine besondere Funktion beim Transport von Prionen von peripheren Orten in das ZNS zu. Frühere Studien ergaben indirekte Hinweise für den Transport von Prionen sowohl im sympathischen, als auch im parasympathischen Teil des autonomen Nervensystems.
In den Experimenten der ausgezeichneten Forschungsarbeit haben wir im ersten Teil der Studie zwei Methoden zur Depletion von sympathischen Nervenfasern (selektive Sympathektomie) von Mäusen etabliert: (i) Eine pharmakologische Sympathektomie durch Injektion von 6-Hydroxydopamin, sowie (ii) eine immunologische Sympathektomie, durch Injektion von Antikörpern gegen den Nervenwachstumsfaktor NGF (nerve growth factor) haben sich als äussert effizient erwiesen. Unerwünschte Nebenwirkungen, zum Beispiel auf das Immunsystem, konnten weitgehend ausgeschlossen werden.

In den anschliessend durchgeführten Inokulationsstudien, bei denen sympathektomierten Mäusen peripher infektiöse Prionen verabreicht wurden, zeigte sich eine deutliche Verlängerung der Inkubationszeit bis zum Ausbruch der klinischen Symptome einer spongiformen Enzephalopathie. Zudem reicherten sich signifikant weniger infektiöse Prionen im Rückenmark von sympathektomierten Mäusen an, im Vergleich zu nicht-sympathektomierten Kontrolltieren.
Um zu untersuchen, wie sich die Überexpression von sympathischen Nervenfasern bei der Entwicklung einer Prionenerkrankung auswirkt, wurden genetisch modifizierte Mäuse, welche eine Hyperinnervation lymphatischer Organe durch sympathische Nervenfasern zeigen (sogenannte K14NGF Mäuse, die den Nervenwachstumsfaktor NGF verstärkt produzieren), wiederum mit Prionen inokuliert. Nun zeigte sich, dass die Hyperinnervation lymphatischer Organe durch sympathische Nervenfasern zu einer deutlichen Beschleunigung der Prionenerkrankung führte.
Der Titer an infektiösen Prionen in lymphatischen Organen dieser Tiere war ebenfalls signifikant höher als der von Kontrolltieren, welche eine normale Innervation von sympathischen Nervenfasern in lymphatischen Organen aufwiesen.

Bedeutung der Arbeit
Diese Resultate bekräftigen die zentrale Funktion sympathischer Nervenfasern bei der Invasion von Prionen von peripheren Organen in das Zentrale Nervensystem. Die Manipulation des peripheren Nervensystems, insbesondere des sympathischen Nervensystems, zum Beispiel durch selektive Ablation sympathischer Nervenfasern stellt einen neuen Ansatzpunkt für therapeutische Massnahmen zur Verhinderung des Ausbruches einer spongiformen Enzephalopathie, nach erfolgter peripherer Aufnahme von infektiösen Prionen dar.

M. Glatzel, F. Heppner, K. Albers, A. Aguzzi
Sympathetic innervation of lymphoreticular organs is rate limiting for prion neuroinvasion
Neuron 2001 Jul 19;31(1):25-34

Die Forschungsarbeit
Das sympathische Nervensystem als zentrales Element beim Transport von Prionen ins Gehirn	8 Kb