Bereich: Grundlagenforschung Urologie und Nephrologie

Dr. Carsten Wagner Zürich

Nicht-genomische Stimulation vakuolärer H+-ATPasen in interkalierten Nierentubulizellen durch Aldosteron

Zusammenfassung
Die Niere spielt eine zentrale Rolle für die Regulation des Säure-Basenhaushaltes. Sie scheidet Protonen mit dem Urin aus, um eine Übersäuerung (Azidose) zu vermeiden. Die Menge an ausgeschiedenen Protonen muss dabei jedoch genau an den Gesamtmetabolismus adaptiert werden, da eine übermässige Ausscheidung ebenfalls zu einer Entgleisung des Säure-Basengleichgewichtes führen würde. Eine Reihe von Faktoren, die diese geregelte Adaptation kontrollieren, werden diskutiert, darunter verschiedene Hormone, wie Endothelin und Aldosteron. Ein chronischer Mangel an Aldosteron führt zu einer geringeren Säureausscheidung und Azidose. In der vorliegenden Arbeit wurden die kurzfristigen Effekte von Aldosteron auf die Aktivität sogenannter vakuolärer Protonenpumpen untersucht. Vakuoläre Protonenpumpen sind hauptverantwortlich für die abschliessende Protonenausscheidung in den Urin und damit essentiell für die Regulation des Säure-Basengleichgewichtes.

Die Aktivität der vakuolären Protonenpumpen wurde von Aldosteron innerhalb von wenigen Minuten mehrfach stimuliert. Aldosteron gehört zur Klasse der Steroidhormone, die klassischerweise über spezifische Rezeptoren (z. B. den Mineralokortikoidrezeptor für Aldosteron) die Transkription und Translation von Genen verändern, d.h. die Produktion von Proteinen in den Zellen stimulieren oder hemmen. Die stimulierende Wirkung von Aldosteron auf die Aktivität der Protonenpumpe wurde jedoch unabhängig vom Mineralokortikoidrezeptor oder Veränderungen der Transkription und Translation beobachtet. Dies deutet auf einen sogenannten nicht-genomischen Effekt hin, der über schnelle Signalkaskaden die Aktivität der Zellen verändert. Solche Wirkungen von Aldosteron konnten bislang nur in einigen wenigen Fällen beschrieben werden. Verschiedene Elemente der schnellen Signalkaskade wurden im Detail weiter untersucht. Aldosteron führte zu einem raschen und transienten Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass die Aktivität verschiedener Enzyme und Kinasen, wie Phospholipase C, Proteinkinase C und ERK1/2 MAPK-Kinasen, für die Stimulation notwendig sind. Das Ziel der Signalkaskade scheint am Ende der vermehrte Einbau von Protonenpumpen in die Zellmembran zu sein, der den Zellen erlaubt, die Protonensekretion zu steigern.

Bedeutung der Arbeit
Die Regulation des Säure-Basenhaushaltes wird durch viele Faktoren bestimmt und beeinflusst. Sowohl Lunge wie auch Niere, als die beiden bestimmenden Organe, müssen diese verschiedenen Inputs integrie-ren und koordinieren. Dies scheint zum einen über direkte lokale Mechanismen zu geschehen und zum anderen über systemisch wirksame Faktoren, wie Hormone. Das Steroidhormon Aldosteron reguliert in erster Linie den Salzhaushalt des Körpers und ist damit mitbestimmend für den Blutdruck. Ein Zusammenhang zwischen dem Salzhaushalt, Aldosteron und der Fähigkeit der Niere, Säure auszuscheiden ist schon lange bekannt. Es ist daher ein Ziel unserer Arbeit, zu verstehen, durch welche Mechanismen der Salzhaushalt auf der einen Seite und das Säure-Basengleichgewicht auf der anderen Seite zusammenhängen und welche Rolle Aldosteron dabei spielt. Die Identifikation von Aldosteron als ein akut stimulierendes Hormon für die Säureausscheidung, zeigt eine weitere Funktion dieses wichtigen Hormones und einen Mechanismus der Interaktion von Salzhaushalt und Säureausscheidung. Weiterführende Arbeiten sollen zusätzliche Faktoren identifizieren, die die Fähigkeit der Niere, Säure auszuscheiden, beeinflussen und regulieren. Dies können sowohl lokale Sensoren und Regulationsmechanismen sein, als auch weitere Hormone, die nicht nur die Niere als Ziel haben.

Die schnelle Wirkung von Aldosteron über eine nicht-genomische Signalkaskade stellt einen ungewöhnlichen Weg der Regulation für dieses Hormon dar. Während die klassische Wirkung von Aldosteron über die Veränderung von Gen- und Proteinexpression abläuft, sind nur wenige Beispiele für die nicht-genomische Wirkung bekannt und untersucht. Eine Reihe von Experimenten lassen vermuten, dass Aldosteron für die nicht-genomische Wirkung einen membranständigen Rezeptor benötigt, dessen molekulare Identität bislang aber ungeklärt ist. Die weitere Aufklärung der intrazellulären Signalkaskade soll dazu beitragen, die Funktion und Eigenschaften dieses Rezeptors zu identifizieren und weiter zu charakterisieren.

Winter C, Schulz N, Giebisch G, Geibel JP, Wagner CA. Nongenomic stimulation of vacuolar H+-ATPases in intercalated renal tubule cells by aldosterone. Proc Natl Acad Sci U S A, 101: 2636-41, 2004
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Die Forschungsarbeit
Nicht-genomische Stimulation vakuolärer H+-ATPasen in interkalierten Nierentubulizellen durch Aldosteron	10 Kb