Bereich: Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems

Dr. Tiziana Borsello Lausanne		PD Dr. Lorenz Hirt Lausanne		PD Dr. Christophe Bonny Lausanne

Zusammenfassung
Trotz weltweiter Forschungsbemühungen sind die gegenwärtigen Therapien des Schlaganfalls nur von beschränkter Wirksamkeit. Beim ischämischen Schlaganfall, welcher die häufigste Form ist, werden dem Hirngewebe infolge des Verschlusses eines Blutgefässes Sauerstoff und Nährstoffe vorenthalten, was über einen als Exzitotoxizität bezeichneten Vorgang zum Absterben von zahlreichen Neuronen führt. Dies beinhaltet eine übermässige Freisetzung von Glutamat, das als exzitatorische Aminosäure im normalen Gehirn für die Kommunikation zwischen Neuronen sorgt. In ischämischen Hirnregionen wird das Glutamat in derart grossen Mengen freigesetzt, dass die Neuronen überstimuliert werden, was zu biochemischen Kaskaden (Ketten von Reaktionen) und schliesslich zum Absterben der Neuronen führt.

Diese Sequenz von Ereignissen wird seit nahezu 20 Jahren untersucht, und Wissenschaftler haben schon früh Wirkstoffe entwickelt, um die Sequenz zu unterbrechen. Dies gab Anlass zur Hoffnung auf einen klinischen Durchbruch, weil bei der Abgabe solcher Wirkstoffe an Ratten und Mäuse zum Zeitpunkt des Hirnarterienverschlusses ein grosser Teil des Hirnschadens verhindert werden konnte. Im Falle der Anwendung bei menschlichen Schlaganfall-Patienten führten sie jedoch nicht zum Erfolg, insbesondere weil sie das Hirn nur bei Verabreichung zum Zeitpunkt der Ischämie oder innerhalb der nächsten 2-3 Stunden schützen und nur wenige Schlaganfall-Patienten das Krankenhaus so schnell erreichen.

Von der Exzitotoxizität ist bekannt, dass sie die intrazelluläre Signalübertragung der c-Jun-N-terminalen Kinase (JNK) aktiviert, wobei dies ein Kinase-Signalübertragungsweg ist, der Vorgänge des Zelltodes auslöst. Es wurde die Wirksamkeit eines neuen, als D-JNKI1 bezeichneten JNK-Inhibitors untersucht. D-JNKI1 ist ein Peptid aus D-Aminosäuren, deren Sequenz auf der JNK-Bindungsdomäne des IB1-JIP1 Gerüstproteins verknüpft mit der TAT-Sequenz des HIV-TAT-Proteins beruht, was die intrazelluläre Penetration ermöglicht. Dieses Molekül kann in Zellen eindringen, ist gegenüber der Zersetzung durch protolytische Enzyme resistent und blockiert den Zugang von JNK zu vielen seiner Ziele.

Es wurde zunächst gezeigt, dass D-JNKI1 kultivierte Hirnneuronen in vitro vollständig gegen Exzitotoxizität schützt, und danach wurde demonstriert, dass dieses neuartige Molekül das Hirn wirksam gegen Ischämie schützt . Ein wirksamer Schutz wurde in zwei Tiermodellen der zerebralen Ischämie nachgewiesen, nämlich bei transientem proximalem Verschluss der mittleren Hirnarterie in erwachsenen Mäusen und bei permanentem distalem Verschluss in jungen Ratten. Im ersten Modell verminderte eine bis zu 6 Stunden nach dem Verschluss erfolgende intra-zerebro-ventrikuläre Verabreichung das Läsionsvolumen um mehr als 90%, wobei dieser Schutz mindestens 14 Tage anhielt und verbesserte motorische Fähigkeiten mit sich brachte. Im zweiten Modell verminderte die systemische Verabreichung die Läsionen 6 Stunden nach der Ischämie um 78% und 12 Stunden nach der Ischämie um 49%. Das Ausmass des Schutzes korrelierte mit der Verhinderung eines Anstiegs der c-Jun-Aktivierung und c-fos-Transkription. In Anbetracht seines breiten therapeutischen Fensters und seiner protektiven Wirkung sowohl auf das Infarktvolumen als auch auf das funktionelle Ergebnis, ist dieses Protease-resistente Peptid ein vielversprechender neuroprotektiver Wirkstoff gegen zerebrale Ischämie.

Bedeutung der Arbeit
Der Schlaganfall ist weltweit die dritthäufigste Todessursache und die häufigste Ursache von Invalidität bei Erwachsenen, und dessen Prävalenz wird mit dem wachsenden Anteil der älteren Bevölkerung ansteigen.

Die einzige verfügbare spezifische Behandlung des Schlaganfalls besteht in der innerhalb von drei Stunden nach dem Auftreten des Schlaganfalls erfolgenden Thrombolyse. Mit der Thrombolyse soll der Blutfluss wiederhergestellt werden, wobei dieser therapeutische Ansatz aber auf Patienten beschränkt ist, die das Krankenhaus innerhalb von 3 Stunden nach dem Auftreten ihrer Symptome erreichen, und die zur Verminderung des Risikos von gefährlichen intrazerebralen Blutungen sorgfältig ausgewählt sind. Demnach besteht ein Bedarf nach einer Behandlung für die grosse Anzahl von Patienten, die aus der Thrombolyse keinen Nutzen ziehen können.

Die neu entwickelte Strategie des kleinen zellpenetrierenden Peptides (D-JNK-1) lässt neue Hoffnung für die Behandlung des Schlaganfalls aufkommen. Der vorliegende Beitrag beschreibt die ausgeprägte neuroprotektive Wirkung von D-JNKI1 und zeigt, dass dieses Molekül in vitro den neuronalen Tod vollständig verhindert, und in vivo in 2 unterschiedlichen Modellen der zerebralen Ischämie bei erwachsenen Mäusen und jungen Ratten einen starken Schutz ohne Nebenwirkungen entfaltet. Bedeutsamerweise ist das Ausmass des Schutzes sogar bei einer einzigen verzögerten Verabreichung (nach 6 beziehungsweise 12 Stunden) sehr stark, was für die zukünftige Anwendung bei Schlaganfall-Patienten grosse Hoffnungen weckt. Mit diesem Ziel werden derzeit weitere präklinische Untersuchungen durchgeführt.

Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C (2003). A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia.
Nat Med 9:1180-1186
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Die Forschungsarbeit
Ein Peptidinhibitor der c-Jun-N-terminalen Kinase schützt vor Exzitotoxizität und zerebraler Ischämie	12 Kb