Bereich: Grundlagenforschung Herzkreislauf

Prof. Zhihong Yang Freiburg		Hema Viswambharan Freiburg

Zusammenfassung
Die Gefässverkalkung (Arteriosklerose) mit ihren verheerenden klinischen Folgen ist immer noch die wichtigste Todesursache in den Industrieländern. Forschungsarbeiten weisen darauf hin, dass verschiedene Risikofaktoren, wie zum Beispiel ein hoher Cholesterinspiegel im Blut (Hypercholesterinämie), Fettsucht, Zuckerkrankheit (Diabetes Mellitus) sowie ein hoher Blutdruck (Hypertonie), die innere Schicht der Gefässe, die so genannten Endothelzellen, schädigen. Die Schädigung der Gefässendothelzellen setzt den arteriosklerotischen Prozess in Gang. Er begünstigt die Cholesterinablagerung in der Gefässwand und fördert die Gerinnselbildung. Das kann zu einer Einengung der Gefässe, einem akuten Gefässverschluss, einem Herzinfarkt, eventuell sogar zu plötzlichem Herztod führen.

Seit langem ist bekannt, dass allein ein hoher Cholesterinspiegel im Blut wenig über die Gefahren aussagt. Vielmehr entscheidend ist das Verhältnis zwischen dem sogenannten guten High-Density-Lipoprotein(HDL)-Cholesterin und dem schlechten Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Cholesterin. HDL-Chole-sterin wird als ein gefässschützender Faktor bezeichnet. Warum es gut ist, blieb bislang noch wenig geklärt. Eine wichtige Rolle spielt der Abtransport von Cholesterin durch HDL aus der verkalkten Gefässwand. Das heisst, dass das HDL-Teilchen überschüssiges Cholesterin in Blutgefässen aufnimmt und es zur Leber zurück transportiert. Dort wird das Cholesterin mit dem Gallensaft in den Darm ausgeschieden. Doch das HDL-Teilchen kann noch viel mehr. Eine wachsende Anzahl neuer Studien deutet darauf hin, dass eine direkte Wirkung von HDL auf die Gefässwand, insbesondere auf die Endothelzellen, wesentlich zu einer gefässschützenden Wirkung beitragen könnte. Wie unsere vorliegende Arbeit zeigt, setzt das native HDL, sowie ein künstlich hergestelltes (rekonstruiertes) HDL, Stickstoffmonoxid (NO) aus den Endothelzellen frei, wirkt gefässerweiternd und hemmt die Plättchenaggregation. Die NO-Freisetzung ist durch die Aktivierung einer Enzymkaskade in den Zellen, der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-Kinase)-Akt-endotheliale NO-Synthase (eNOS) vermittelt. Weiter zeigt unsere Arbeit, dass die gesunden menschlichen Endothelzellen nur minimale Mengen an Tissue-Faktor bilden. Dieser spielt bei der Gerinnselbildung eine essenzielle Rolle. Die endotheliale Bildung von Tissue-Faktor wird durch das potente Gerinnungsenzym Thrombin stark aufreguliert, was die Gerinnselbildung an der inneren Schicht der Gefässe beschleunigt. Die erhöhte endotheliale Bildung des Tissue-Faktors auf Thrombin kann durch HDL deutlich vermindert werden. Dazu tragen zwei Mechanismen bei: Die Hemmung des kleinen G-Proteins RhoA durch HDL auf der einen Seite, und die Aktivierung des oben genannten Enzyms PI3-Kinase auf der anderen Seite. Die der PI3-Kinase abwärts liegenden Enzyme Akt und eNOS sind an der Hemmung der Bildung von Tissue Faktor nicht beteiligt.

Bedeutung der Arbeit
Die Resultate unserer Arbeit weisen auf einen neuen Mechanismus der gefässschützenden Wirkungen von gutem HDL-Cholesterin hin. HDL stimuliert die NO-Freisetzung aus den Endothelzellen, senkt den Gefässtonus und hemmt die Plättchenaggregation. Ausserdem hemmt HDL die Bildung von Tissue-Faktor bei den Endothelzellen und damit die Gerinnselbildung. Diese direkten Wirkungen von HDL auf die Gefässwand sollten die Gefässe vor der Einengung oder dem Verschluss schützen. Bisherige Forschungsanstrengungen konzentrierten sich mehrheitlich darauf, das schlechte LDL-Cholesterin im Blut zu senken. Wenig erforscht wurde hingegen der Ansatz das gute HDL-Cholesterin im Blut effektiv zu erhöhen. Das künstlich hergestellte (rekonstruierte) HDL-Teilchen könnte ein therapeutisches Potential gegen Gefässverschlüsse haben.

Viswambharan H, Ming XF, Zhu S, Hubsch A, Lerch P, Vergeres G, Rusconi S, Yang Z. Reconstituted high-density lipoprotein inhibits thrombin-induced endothelial tissue factor expression through inhibition of RhoA and stimulation of phosphatidylinositol 3-kinase but not Akt/endothelial nitric oxide synthase.
Circ Res. 2004;94:918-925.
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Die Forschungsarbeit
Das gute (HDL)-Cholesterin: warum es gut ist	10 Kb