Bereich: Grundlagenforschung Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems

Prof. Andreas Lüthi Basel		Dr. Yann Humeau Basel

Die Heterogenität der dendritischen Dorne bestimmt die spezifisch-afferente Hebbian’sche Plastizität in der Amygdala

Zusammenfassung
Ein molekularer Mechanismus für emotionales Lernen und Gedächtnis
Der Mandelkern (lat. Amygdala) ist eine Hirnstruktur von zentraler Bedeutung für die Wahrnehmung emotional relevanter Ereignisse - insbesondere von Ereignissen, die Furcht und Angst auslösen. Furcht und Angst sind emotionale Prozesse, die eminent wichtig für das natürliche Abwehrverhalten eines Individuums sind. Sind sie gestört, so kann dies zu schwerwiegenden Krankheiten führen, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Ausserdem vermutet man, dass die Amygdala der Ort unseres emotionalen Gedächtnisses ist, das uns erlaubt eine Situation aufgrund ihrer emotionalen Relevanz beurteilen zu können.

Emotional relevante sensorische Signale erreichen die Amygdala über zwei strukturell und funktionell unterschiedliche Wege: Über die Verbindung aus dem Zwischenhirn (Thalamus) wird eine erste, „schnelle“ Komponente der Furchtreaktion ausgelöst, die jedoch nur sehr ungenaue Sinneseindrücke vermittelt. Diese schnelle Komponente ist wichtig dafür, dass wir ohne Verzögerung auf Gefahr reagieren können, wenn die Situation es erfordert. Im Gegensatz dazu vermittelt die indirekte, „langsame“ Verbindung über die Hirnrinde (Cortex) eine viel genauere Analyse des Erlebten, was uns ermöglicht, differenzierter und angemessener zu reagieren.

Die diesen psychologischen Vorgängen zugrunde liegenden biologischen Prozesse untersuchen wir in unserem Labor am Gehirn der Maus. In dünnen Hirnschnittpräparaten können wir die Nervenfasern, die vom Thalamus und vom Cortex zur Amygdala verlaufen, stimulieren und die synaptischen Signale in der Amygdala mittels Elektroden messen. Wiederholte Aktivierung dieser thalamischen und kortikalen Bahnen führt zu einer Verstärkung der synaptischen Übertragung (einer sogenannten Langzeitpotenzierung) in der Amygdala. Ganz ähnliche Prozesse laufen während des emotionalen Lernens ab. Die zellulären und molekularen Mechanismen der Langzeitpotenzierung in der Amygdala waren bisher nur unzureichend verstanden.

Da sich synaptische Signale innerhalb einer gewissen Distanz gegenseitig beeinflussen können, stellt sich insbesondere das Problem, wie eine Nervenzelle in der Amygdala zwischen den thalamischen und kortikalen Signalen unterscheiden kann, und wie die Effizienz der synaptischen Übertragung selektiv verändert werden kann. Von Studien in anderen Hirngebieten wissen wir, dass Nervenzellen dieses Problem so lösen können, dass verschiedene Inputs mit verschiedenen Teilen des dendritischen Baums einer Nervenzelle verbunden werden. Dadurch werden die eingehenden Signale räumlich und funktionell voneinander getrennt.

Bedeutung der Arbeit
In unserer Studie konnten wir zeigen, dass thalamische und kortikale Inputs auf Amygdala Nervenzellen räumlich nicht voneinander getrennt sind – dass sie sozusagen in unmittelbarer Nachbarschaft innerhalb von wenigen Mikrometern synaptische Verbindungen ausbilden. Eine detaillierte Analyse dieser synaptischen Verbindungen mittels elekrophysiologischer und bildgebender Methoden zeigte dann jedoch, dass die molekularen und funktionellen Eigenschaften von thalamischen und kortikalen Synapsen sehr unterschiedlich sind. Insbesondere konnten wir zeigen, dass die postsynaptischen dendritischen Dornen, die von thalamischen Nervenfasern kontaktiert werden, mit speziellen, spannungsabhängigen Kalziumkanälen ausgestattet sind. Mithilfe dieser Kanäle kann die Synapse mit höchster Effizienz auf Aktivitätsmuster, die durch besonders gefahrvolle Situationen ausgelöst werden, reagieren und selektiv ihre Übertragungseffizienz anpassen. Zusätzlich zeigten unsere Experimente, dass thalamische und kortikale Synapsen eine unterschiedliche Struktur aufweisen. Wir wissen im Moment noch nicht, welcher Zusammenhang zwischen den molekular/funktionellen und strukturellen spezifischen Eigenschaften von thalamischen und kortikalen Synapsen besteht.

Nervenzellen in der Amygdala verarbeiten also, im Gegensatz zu Nervenzellen im Cortex oder im Hippocampus, verschiedene Informationen nicht in verschiedenen Teilen des dendritischen Baums. Es scheint eher so zu sein, dass die prä- und postsynaptischen Teile der Synapsen strukturell und molekular aneinander angepasst sind. Das führt dazu, dass thalamische und kortikale Synapsen, obschon unmittelbar nebeneinander gelegen, anderen Lernregeln folgen und somit die Spezifität der eingehenden Information auf molekularer Ebene sichergestellt wird. Zukünftige Studien werden zeigen, ob dieses neuartige Prinzip auch in anderen Hirnregionen der Spezifität der neuronalen Informationsverarbeitung zugrunde liegt.

Im Kontext des emotionalen Lernens sowie der Furcht- und Angstverarbeitung zeigen unsere Resultate einen neuen Mechanismus auf, mit welchem synaptische Verbindungen sehr sensitiv und schnell auf emotional relevante sensorischen Signale reagieren und ihre Effizienz verstärken können. Da dieser Mechanismus durch die selektive Lokalisierung von speziellen spannungsabhängigen Kalziumkanälen vermittelt ist, eröffnen sich dadurch auch neue Ansatzmöglichkeiten zur Therapie von Angststörungen.

Humeau Y, Herry C, Kemp N, Shaban H, Fourcaudot E, Bissière S, Lüthi A. Dendritic spine heterogeneity determines afferent-specific Hebbian plasticity in the amygdala. Neuron 2005, 45: 119-131.
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Die Forschungsarbeit
Anpassung von Amygdala-Synapsen zum schnellen Erlernen von Furcht	12 Kb