Bereich: Grundlagenforschung Rheumatologie, Immunologie und klinische Immunologie

Dr. Hans Christian Probst Zürich

Ruhende dendritische Zellen induzieren eine periphere CD8+-T-Zell-Toleranz durch PD-1 und CTLA-4

Zusammenfassung
Zytotoxische T-Zellen schützen höhere Wirbeltiere vor Infektionen durch Viren und andere Erreger, die sich im Zellinneren vermehren und dadurch ausser Reichweite der löslichen Abwehrstoffe des Immunsystems, wie Antikörper und Komplement-Proteine, sind. Wenn solch eine T-Zelle eine infizierte Zelle erkennt, kann sie diese durch Freisetzung zytotoxischer Moleküle töten und auf diese Weise die Ausbreitung des Erregers verhindern. Dabei erkennen die T-Zellen infizierte Zellen anhand kurzer Peptide, Abbauprodukte von Proteinen der infektiösen Erreger, die auf der Zelloberfläche präsentiert werden. Diese Peptide unterscheiden sich in ihrer chemischen Zusammensetzung nicht grundsätzlich von den ebenfalls auf der Zelloberfläche präsentierten, körpereigenen Peptiden, die durch den Abbau zellulärer Proteine entstanden sind. Um die Zerstörung gesunden Gewebes zu verhindern ist es daher notwendig, dass die T-Zellen unterrichtet werden, welche Peptide die Anwesenheit von Erregern anzeigen und damit die Zelle zur Zerstörung freigeben. Dazu werden T-Zellen, die Peptide aus körpereigenen Proteinen erkennen, bereits während ihrer Reifung im Thymus eliminiert. Dieser als negative Selektion oder zentrale Toleranz bezeichnete Vorgang kann jedoch nicht alle potentiell autoreaktiven T-Zellen entfernen und T-Zellen, die körpereigene Peptide erkennen, können den Thymus verlassen. Diese autoreaktiven T-Zellen werden durch einen als periphere Toleranz bezeichneten Mechanismus unter Kontrolle gehalten. Anhand eines neuartigen transgenen Maus-Modells haben wir kürzlich gezeigt, dass diejenigen Zellen, die T-Zell-Reaktionen gegen infektiöse Erreger auslösen, die sogenannten dendritischen Zellen, auch verantwortlich für die Induktion und Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz sind. Dendritische Zellen ruhen in peripheren Geweben, wo sie Antigene aufnehmen können. Diese Antigene werden von den dendritischen Zellen in sekundäre lymphatische Organe wie z.B. Lymphknoten oder Milz transportiert und dort den
T-Zellen präsentiert. In Abwesenheit von Infektionen und Entzündungen befinden sich dendritische Zellen dabei in einem ruhenden Zustand und können keine T-Zellen aktivieren. Durch Bestandteile von Mikroorganismen oder durch entzündungsvermittelnde Stoffe werden dendritische Zellen aktiviert (Phänotyp) und können T-Zell-Antworten auslösen. Unser transgenes Maus-Modell erlaubt es, die Präsentation von viralen Peptiden auf dendritischen Zellen zu induzieren, ohne diese dabei notwendigerweise zu aktivieren. Wir sind dadurch in der Lage, Antigenpräsentation durch ruhende dendritische Zellen zu studieren. Dadurch konnten wir zeigen, dass wenn T-Zellen Antigen auf dendritischen Zellen erkennen, allein der Grad der Aktivierung der dendritischen Zelle bestimmt, ob die T-Zellen aktiviert oder ausgeschaltet werden. Während aktivierte dendritische Zellen eine T-Zell-Antwort auslösen, führt Antigenpräsentation durch ruhende dendritische Zellen zu T-Zell-Toleranz. Wir haben hier dieses Maus-Modell verwendet, um die Mechanismen und molekulare Interaktionen, über die ruhende dendritische Zellen periphere Toleranz induzieren, zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass periphere Toleranz strikt antigenspezifisch und rezessiv ist, d.h. nur jene T-Zellen betrifft, die tatsächlich Peptide auf ruhenden dendritischen Zellen erkannt haben. T-Zellen anderer Spezifität und T-Zellen der gleichen Spezifität, die jedoch keine Gelegenheit hatten, ihr Antigen auf ruhenden dendritischen Zellen zu sehen, werden nicht ausgeschaltet. Mit den T-Zell-Oberflächenproteinen PD-1 und CTLA-4 haben wir zwei Schlüsselmoleküle für die Induktion peripherer Toleranz identifiziert. Wurden Signale über diese Moleküle verhindert, waren ruhende dendritische Zellen nicht in der Lage T-Zellen auszuschalten. Im Gegenteil, in der Abwesenheit von Signalen über
PD-1 und CTLA-4 wurden T-Zellen aktiviert anstatt ausgeschaltet. Die von uns gezeigte Schlüsselrolle von PD-1 und CTLA-4 für die Induktion der peripheren T-Zell-Toleranz bietet eine Erklärung für die Autoimmunerkrankungen, die PD-1- und CTLA-4-defiziente Mäuse entwickeln.

Bedeutung der Arbeit
Diese Ergebnisse sind ein wichtiger Beitrag zum Verständnis der peripheren T-Zell Toleranz. Die Bedeutung der peripheren T-Zell Toleranz für den Schutz vor Autoimmunität wird durch die Tatsache verdeutlicht, dass Mäuse, denen PD-1 oder CTLA-4 fehlen, also jene Moleküle, die wir als entscheidend für die Induktion peripherer Toleranz identifiziert haben, spontan Autoimmunerkrankungen entwickeln. Eine detailliertere Einsicht in die Mechanismen der peripheren T-Zell-Toleranz ist unerlässlich für ein besseres Verständnis der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen.
In Arbeiten der letzten Jahre konnte gezeigt werden, dass periphere T-Zell-Toleranz die Ausbildung von Immunreaktionen gegen entartete Zellen unterdrückt und so die Kontrolle von Tumoren durch das Immunsystem verhindert. Die Identifizierung der zellulären und molekularen Interaktionen, die zu peripherer T-Zell-Toleranz führen, erscheint in diesem Lichte betrachtet von grosser Bedeutung für die Immuntherapie von Krebserkrankungen.

Probst, HC, McCoy K, Okazaki T, Honjo T and van den Broek M. Resting dendritic cells induce peripheral CD8+ T cell tolerance through PD-1 and CTLA-4. Nat. Immunol (2005), 6(3): 280-6.
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Die Forschungsarbeit
Mechanismen der Induktion von T-Zell-Toleranz durch dendritische Zellen	11 Kb