Fondamentale en neurosciences

Dr Anne McKinney Zurich

McKinney, R.A., Debanne, D., Gähwiler, B.H., and Thompson, S.M. (1997). Hyperexcitability and lesions induced sprouting in hippocampal CA3 area: implications for the genesis of posttraumatic epilepsy. Nature Medicine 3, 990-996.

La prévalence de l'épilepsie est élevée chez l'homme; avec un épileptique pour 200 personnes, l'épilepsie est un des troubles neurologiques les plus communs. L'épilepsie est caractérisée par de soudaines périodes récurrentes, pendant lesquelles l'activité électrique de plusieurs milliers de cellules nerveuses est extrêmement élevée et pathologiquement synchronisée. En soi, l'épilepsie n'est pas une maladie, mais plutôt le symptôme d'un trouble sous-jacent de la fonction cérébrale. Chez l'homme, il existe diverses formes d'épilepsie, qui se distinguent selon la localisation de l'origine de la décharge synchronisée et la propagation d'une région à une autre. Dans la forme la plus commune de l'épilepsie, la décharge synchronisée a son origine dans ou près de la région du cerveau nommée hippocampe. Normalement, il existe un équilibre fragile entre la stimulation et l'inhibition cérébrales; tout déplacement de l'équilibre en faveur d'une stimulation mène à une décharge synchronisée, en particulier au niveau de l'hippocampe.
Une des formes les plus obscures de l'épilepsie survient à la suite d'une blessure grave à la tête; la première crise épileptique est cependant différée de plusieurs semaines voire de plusieurs années. L'épilepsie posttraumatique figure parmi les complications les plus fréquentes et les plus graves des trauma cérébraux. Quelles sont les altérations consécutives à cette blessure, qui surviennent lentement au niveau du cerveau, et qui demeurent à vie pour engendrer une telle épilepsie?

Etant donné que la situation est nettement trop compliquée pour être analysée lors d'expériences effectuées chez un patient ou sur l'animal, nous avons récemment développé un système, qui nous permet de simuler un cerveau endommagé, qui présente une épilepsie posttraumatique, en utilisant du tissu cérébral isolé dans une éprouvette (in vitro). A partir de ce modèle in vitro de blessure neuronale, nous avons pu identifier la cause sous-jacente de l'épilepsie posttraumatique, une question restée sans réponse durant plusieurs années. Les progrès de la médecine dépendent du développement de bons modèles expérimentaux, capables de reproduire autant de propriétés de la maladie que possible. Des tranches d'hippocampe ont été employées, étant donné que c'est souvent dans cette région du cerveau que la décharge synchronisée a son origine lors d'une épilepsie. Nous voulions simuler un trauma cérébral dans les cultures; nous avons donc sectionner des fibres nerveuses au moyen d'un scalpel. Après avoir permis aux cultures de récupérer pendant des périodes de durée variée, les cellules nerveuses provenant des cultures ont été testées pour déterminer si elles présentaient des décharges épileptiques. Pour ce faire, l'activité électrique de cellules nerveuses individuelles a été enregistrée. Contrairement aux cultures normales, les cultures lésées présentaient une importante augmentation du degré de transmission excitatrice et dans certains cas de soudaines décharges épileptiques spontanées ont été observées. Etonnamment, nous avons donc été capables de simuler un cerveau épileptique dans une éprouvette en produisant une lésion (trauma). Cela nous a permis d'étudier les mécanismes éventuels impliqués dans l'induction de l'épilepsie posttraumatique.

En premier lieu, un colorant a été injecté dans des cellules nerveuses individuelles pour permettre de visualiser les cellules et leurs ramifications. Dans les cultures lésées, de nombreuses branches des fibres cellulaires neuronales croissaient atypiquement en faisant des méandres, en absence d'une direction principale de croissance. Nous souhaitions déterminer si ces branches de fibres nerveuses observées consécutivement aux lésions avaient été nouvellement édifiées. Pour ce faire, nous avons employé une méthode de coloration utilisant un marqueur, qui met spécifiquement en évidence les fibres nerveuses en régénération. De nombreuses fibres nerveuses sinueuses, qui ont été marquées positivement, se trouvaient à proximité de la lésion. Aucune fibre marquée n'a pu être mise en évidence dans les cultures contrôle.

Nous avons émis l'hypothèse que la génération de nouvelles fibres nerveuses pourraient créer un déséquilibre entre la stimulation et l'inhibition en augmentant le nombre d'interactions excitatrices entre les cellules. Cette hypothèse a été confirmée par l'enregistrement simultané de paires de cellules neuronales. Les chances qu'une cellule quelconque stimule une autre cellule quelconque étaient deux fois supérieures dans les cultures lésées en comparaison à celles des cultures contrôle.

Conformément à nos résultats, nous suggérons que la genèse de nouvelles connections entre fibres nerveuses survient probablement également à la suite de blessures traumatiques au cerveau humain, et que ces nouvelles connections excitatrices mènent au développement de l'épilepsie posttraumatique en déplaçant le fragile équilibre normal entre stimulation et inhibition synaptiques. Nous sommes actuellement en train d'étudier les facteurs qui régulent la croissance des fibres nerveuses. Notre but est d'empêcher le bourgeonnement consécutif à une blessure traumatique à la tête, qui devrait à son tour empêcher le développement différé de l'épilepsie posttraumatique.

Résumé du travail primé
Epilepsie posttraumatique: un modèle in vitro	8 Kb