Fondamentale en rhumatologie et en immunologie

Dr Carlo Chizzolini Genève

La sclérose systémique (systemic sclerosis; SSc) est une maladie terrible, bien que rare, caractérisée par une fibrose progressive, un épaississement de la peau, et par une dysfonction des organes internes, cœur, tractus gastro-intestinal et poumons y compris, associée à un large éventail de manifestations cliniques. Elle affecte principalement les femmes d'un certain âge et diminue extrêmement l'espérance de vie. La fibrose est souvent précédée de troubles vasculaires, se présentant sous forme de spasmes paroxystiques au niveau des artérioles des extrémités, menant à des attaques ischémiques désagréables et douloureuses, aussi connues sous le nom de maladie de Raynaud, qui pourraient déboucher en nécrose de la pulpe des extrémités.

L'étio-pathogenèse de la SSc est inconnue et aucun médicament efficace capable de modifier son cours n'existe. Ce statut de maladie traitée par un médicament orphelin a attiré l'attention de plusieurs scientifiques intéressés à comprendre les mécanismes impliqués dans le développement de la fibrose, dans le but de fournir de nouveaux traitements efficaces aux patients SSc.

Les acteurs principaux impliqués dans le développement de la SSc sont les fibroblastes, l'endothélium vasculaire, et les cellules du système immunitaire, notamment les lymphocytes T. Le fibroblaste est la cellule, qui synthétise les principaux composants de la matrice extracellulaire, dont le collagène I est l'élément le plus abondant. Il est établi, que les fibroblastes SSc ont la capacité nette d'augmenter la matrice extracellulaire; en comparaison à la machinerie biochimique des fibroblastes normaux, celle des fibroblastes SSc est réglée sur une synthèse supérieure et un catabolisme inférieur du collagène. Un débat très animé vise à déterminer si cette caractéristique repose sur la sélection de fibroblastes synthétisant de forts taux de collagène et si leur métabolisme est influencé par les produits ou les activités des cellules endothéliales ou des cellules immunes.

Afin d'obtenir de nouvelles observations à ce sujet, Carlo Chizzolini et ses collaborateurs ont adopté l'approche originale suivante: ils ont testé si les lymphocytes T peuvent modifier le taux de synthèse du collagène de fibroblastes dérivés de la peau par le biais de signaux médiés par les contacts intercellulaires. La raison d'être d'une telle approche réside dans la démonstration histologique qu'au cours des phases initiales de la maladie, les lymphocytes T sortent de la circulation sanguine et entrent en contact avec les fibroblastes présentant une synthèse supérieure du collagène. Les cellules provenaient de patients SSc avec la forme diffuse de la maladie et de sujets sains. Des techniques in vitro ont été utilisées afin de multiplier les fibroblastes ainsi que les lymphocytes T, et de permettre d'avoir assez de matériel pour effectuer les expériences requises.

Les résultats obtenus ont démontré que les lymphocytes T ont en effet la capacité de modifier la synthèse de collagène des fibroblastes de manière contact-dépendante. Contre toute attente, la synthèse de collagène était inhibée et non stimulée par les lymphocytes T. Contrairement aux fibroblastes dermiques normaux, les fibroblastes SSc étaient résistants à cette inhibition. Le médiateur cellulaire associé à la membrane identifié comme l'inhibiteur principal de la synthèse du collagène était l'interféron-gamma, une cytokine qui a déjà été employée expérimentalement avec un succès limité dans le traitement de la SSc. La résistance des fibroblastes SSc à l'inhibition par l'interféron-gamma associé aux cellules pourrait expliquer pourquoi l'emploi de l'interféron-gamma n'a pas été couronné de succès dans le traitement de la SSc. En outre, cette observation permet d'émettre une nouvelle hypothèse pathogénique, qui met en évidence comme caractéristique principale des fibroblastes SSc une inhibition de la résistance plutôt qu'un excès de la stimulation.

Comme il est souvent le cas en , des questions ouvertes supplémentaires ont été mises à jour par les résultats obtenus. La question principale port sur les caractéristiques fonctionnelles des lymphocytes T employés dans les expériences susmentionnées. En effet, les lymphocytes T sont dotés d'une hétérogénéité fonctionnelle élevée, et les lymphocytes T issus du sang périphérique employés dans les expériences pourraient mal refléter les lymphocytes T attirés et compartimentés aux sites de lésions. Ce qui doit néanmoins être souligné est que les études telles que celles-ci ne sont possibles que grâce aux personnes malades, qui donnent leur sang ou des fragments de leurs tissus ou organes. De plus, la coopération internationale entre les groupes du professeur F.A. Wollheim de Lund, Suède, et du professeur J.-M. Dayer de Genève, a généré l'impulsion scientifique nécessaire à la réalisation d'un tel projet.

Résumé du travail primé
Sclérose systémique: à la du coupable	8 Kb