Infectiologie Recherche fondamentale

Dr Vincent Piguet Genève

Vue d'ensemble
Mon travail décrit les mécanismes d'action d'un des gènes du virus du VIH (virus de l'immunodéficience humaine) : Nef. La protéine Nef, codée par ce gène, a un rôle important pour la pathogénicité du virus du VIH. Lors d'une infection par le VIH, la première étape de l'entrée du virus dans une cellule est la reconnaissance d'un récepteur spécifique, CD4, par la protéine externe de la particule virale, l'enveloppe.
Suite à l'entrée du virus, le récepteur CD4 est éliminé de la surface cellulaire principalement grâce à l'action de la protéine virale Nef. Mon travail élucide les mécanismes moléculaires de cet effet de Nef. Nos résultats montrent que le récepteur CD4 est mis en contact par Nef avec des protéines cellulaires et ce processus aboutit à la destruction du récepteur CD4. Nous avons pu aussi identifier les composantes de la cellule que le virus utilise et mieux comprendre comment la machinerie cellulaire de destruction des protéines fonctionne. C'est un exemple où l'étude d'un virus permet de mieux comprendre le fonctionnement normal de la cellule.

Importance de cette étude
Nef est un des gènes du virus du VIH particulièrement important pour déclencher une atteinte du système immunitaire et un SIDA. En effet, si le gène Nef du virus est absent ou non fonctionnel, celui-ci ne peut plus déclencher de maladie. De plus, dans des expériences chez l'animal, il a été montré que les virus sans leur gène Nef, non seulement ne causent pas de maladie, mais sont capables de protéger l'animal d'une infection par un virus pleinement actif. C'est une piste sérieuse poursuivie par les chercheurs pour développer un vaccin ou de nouveaux médicaments contre le SIDA.
Afin de pénétrer dans la cellule, le virus utilise le récepteur spécifique CD4. L'enveloppe du virus reconnaît CD4 et le virus fusionne avec la cellule. Toutefois, le virus doit se débarrasser du CD4 sinon lorsqu'il essaie de sortir de la cellule infectée, afin de se propager et infecter les cellules avoisinantes, son enveloppe est capturée par CD4, et le virus y perd toute sa capacité d'infecter d'autres cellules. Nous avons donc cherché à comprendre comment Nef élimine CD4 de la surface de la cellule et l'envoie à la destruction.
Nef interagit avec le domaine intracellulaire des récepteurs CD4 qui sont présents à la surface de la cellule et les envoie vers la machinerie de dégradation, éliminant ainsi presque tout le CD4 de la surface cellulaire. Ceci est possible car Nef fonctionne comme un connecteur entre le récepteur cellulaire, CD4, et la machinerie cellulaire normalement impliquée dans l'internalisation des récepteurs de surface.
Ce processus se divise en au moins deux étapes distinctes. D'abord, CD4 interagit avec un premier partenaire cellulaire appelé « complexe d'adapteur » et envoie le récepteur de la surface cellulaire dans un premier réservoir appelé endosome précoce. Puis, Nef peut, grâce au recrutement d'un groupe de protéines appelé COP I, trier le récepteur CD4 des endosomes précoces et l'envoyer vers les lysosomes, sites majeurs de la dégradation des protéines.
Cette année le prix Nobel de physiologie et médecine a été donné au Prof G.Blobel pour sa découverte fondamentale : Les protéines contiennent des signaux intrinsèques qui gouvernent leur transport et leur localisation dans la cellule.
Notre travail est basé sur ce concept et permet de mieux comprendre comment le tri des protéines vers la dégradation fonctionne. Ce tri est une des fonctions essentielles à la physiologie cellulaire et donc constitue un mécanisme dont l'élucidation est très importante.
En conclusion, nous avons donc pu montrer que la protéine Nef du virus du VIH peut envoyer le récepteur CD4 vers la dégradation en recrutant des composantes cellulaires dont la fonction restait mystérieuse jusqu'alors. Ceci permet donc, non seulement de mieux comprendre comment le virus du VIH infecte le cellules, mais révèle comment les cellules trient les protéines vers la dégradation, une fonction-clé pour la cellule.

Piguet V, Gu F, Foti M, Demaurex N, Gruenberg J, Carpentier JL, Trono D. Nef-Induced CD4 Degradation: A diacidic-Based Motif in Nef Functions as a Lyosomal Targeting Signal through the Binding of B-COP in Endosomes. Cell. 1999.97:63-73

Résumé du travail primé
Mieux comprendre le virus	6 Kb