Recherche fondamentale en système cardiovasculaire

Dr Thierry Pedrazzini Lausanne

Introduction
Le neuropeptide Y (NPY) se compose de 36 acides aminés. Il s'agit de l'un des neuropeptides les plus fréquents du système nerveux central et périphérique. Le NPY est stocké avec la noradrénaline dans les neurones du système sympathique périphérique; il est libéré en même temps que la noradrénaline, et il exerce des effets importants sur le système cardio-vasculaire: par son action sur la musculature lisse, le NPY provoque la contraction des vaisseaux sanguins et augmente ainsi la pression sanguine. Ce phénomène peut être de nature directe, ou peut résulter de la potentiation des effets de la noradrénaline. Ces observations expliquent aussi les intérêts scientifiques croissants envers ce peptide. Par exemple, le NPY pourrait s'avérer important lors de situations physiopathologiques allant de pair avec une activation du système nerveux sympathique. Il pourrait, d'autre part, jouer un rôle dans la réponse au stress et au surmenage physique. Le système nerveux sympathique serait responsable de la pression artérielle constamment élevée de certains patients. Les modifications structurales du système cardio-vasculaire, telles qu'on les observe chez les patients hypertendus, entrent dans la même catégorie. En effet, l'hypertrophie cardiaque est attribuée à l'hypertension. De plus, à long terme, il s'agit d'un facteur de risque important de mortalité et de morbidité.

Comportement alimentaire, métabolisme énergétique et graisse corporelle
Le concept d'homéostase du métabolisme énergétique définit un processus d'équilibre par lequel le tissu adipeux, réserve énergétique de l'organisme, est maintenue constante au cours du temps. Il semblerait que le comportement alimentaire joue ici un rôle déterminant. Afin de maintenir un équilibre énergétique constant, la consommation d'énergie (aliments) doit être égale aux dépenses énergétiques (activité physique, travail etc.). Une quantité de facteurs hormonaux contribue à informer quant aux besoins énergétiques de l'organisme, afin d'adapter la consommation de nourriture. Parmi ces hormones, mentionnons la leptine, dont la sécrétion est proportionnelle à la quantité de tissu adipeux de l'organisme. Cette petite protéine exerce son action au niveau du système nerveux central, où elle commande l'activité et l'expression de différents neurotransmetteurs, agissant ainsi sur le métabolisme énergétique. Le NPY joue un rôle-clé dans la modulation du signal de la leptine. Il entraîne surtout une augmentation du poids, via la stimulation de la prise de nourriture dans l'hypothalamus. De plus, certains signes suggèrent que le NPY agit également au niveau des organes-cibles spécifiques en périphérie et, partant, sur les réserves de tissu adipeux.

Les souris génétiques remplacent les outils pharmacologiques
Parmi les effets mentionnés ci-dessus, on attribue au NPY une autre tâche régulatrice. Il s'agit, entre autres, de son activité neuroendocrinienne, comme la stimulation de la réponse corticotrope au stress, ou l'inhibition des fonctions reproductrices. L'action d'hormones comme le NPY se déploie par l'intermédiaire de l'activation de récepteurs spécifiques sur les cellules-cibles. Jusqu'ici, on a identifié au moins six récepteurs différents au NPY : Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, et Y6. On postule que chacun de ces récepteurs revêtirait une fonction particulière. L'efficacité spécifique du NPY dans un tissu donné pourrait être ainsi due à l'activation de l'un de ces sous-types. Le récepteur NPY Y1 pourrait, par exemple, participer aux effets cardio-vasculaires du peptide et participer à la régulation de la prise alimentaire. Puisque, toutefois, on ne dispose pas d'antagonistes spécifiques au récepteur (= outil de base pharmacologique), la poursuite des recherches relatives à ces récepteurs sont grevées de difficultés. C'est pourquoi nous avons décidé d'utiliser des animaux génétiquement modifiés afin d'étudier l'importance des récepteurs NPY Y1.

L'expérience
Nous avons utilisé une méthode associant techniques de biologie moléculaire et de physiologiqe, afin de créer et d'identifier des souris dépourvues de ce récepteur. Modifier le matériel génétique d'une souris, de manière à introduire des mutations à des sites précis et d'analyser la fonction des gènes in vivo n'est possible que depuis quelques années. Cette technique, appelée gene targeting en anglais, sert avant tout à améliorer notre capacité à cultiver des cellules-souches embryonnaires à l'état pluripotentiel. Ces cellules, en culture, conservent leur capacité à pouvoir se développer, dans un embryon normal, pour former n'importe quel tissu, y compris les lignées germinales. En outre, cette technique permet d'introduire, dans des cellules, de l'ADN d'une espèce étrangère, que l'on peut recombiner avec des séquences homologues endogènes. On peut ainsi utiliser des fragments modifiés pour introduire des mutations sur des zones spécifiques du génome des cellules-souches embryonnaires. Ces mutations, à leur tour, peuvent être transmises à la lignée germinale d'une souris chimérique en introduisant les cellules-souches embryonnaires manipulées dans l'embryon en développement. Dans le cas du récepteur NPY Y1, nous avons introduit effectué un gene targeting de l'ordre d'une mutation zéro dans le gène codant pour le récepteur NPY Y1, afin d'inhiber sa fonction.

Résultats
Une analyse physiologique soigneuse des souris ayant un déficit en récepteur NPY Y1 a montré une absence complète de réponse au niveau de la pression artérielle au NPY, tandis que l'on pouvait encore constater une réponse normale à d'autres vasoconstricteurs. Il est intéressant de constater que ces souris montraient aussi une réponse diminuée à la prise alimentaire en période de faim. Leur consommation alimentaire était effectivement plus faible que celle des souris avec expression normale des récepteurs NPY Y1. Ces résultats démontrent l'importance du récepteur NPY Y1 dans les effets cardiovasculaires et la régulation du comportement alimentaire médiés par le NPY.

Conclusions
Comme nous l'avons vu plus haut, le NPY, de par son activité vasoconstrictrice, pourrait jouer un rôle important dans l'homéostase cardio-vasculaire et donc sur les effets hémodynamiques secondaires également (hypertrophie du muscle cardiaque). Nous avons ainsi pu démontrer que le NPY pourrait aussi exercer un effet stimulant la croissance sur le muscle cardiaque. Il est intéressant de constater que le NPY provoque une augmentation de la pression artérielle via le récepteur NPY Y1, mais que ses effets anabolisants sur les cellules cardiaques sont médiés via un autre récepteur, le récepteur NPY Y5. En résumé, ces conclusions indiquent que le NPY entraîne une modification du muscle cardiaque via l'activation de deux récepteurs différents, chacun de ces récepteurs produisant des effets distincts.

Pour terminer, soulignons le fait que les résultats décrits ci-dessus confirment le rôle important du récepteur NPY Y1 dans l'homéostase cardio-vasculaire et la régulation du comportement alimentaire. Selon ces résultats, le NPY et le récepteur NPY Y1 pourraient aussi représenter des cibles thérapeutiques dans le traitement des maladies cardio-vasculaires et de l'obésité, et poser ainsi les jalons du développement de futurs antagonistes sélectifs du récepteur NPY Y1.

Pedrazzini T, Seydoux J, Künstner P, Aubert JF, Grouzmann E, Beermann F, Brunner HR. Cardiovascular response, feeding behaviour, and locomotor activity in NPY Y1 receptor-deficient mice.
Nat Med. 1998;4:722-6

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Résumé du travail primé
Petit peptide - grande efficacité	10 Kb