Neurosciences - Recherche fondamentale

PD Dr med. Uwe Rudolph Zürich

Introduction
L'anxiété fait partie intégrante de notre vie émotionnelle normale. Si cette anxiété submerge l'individu ou survient sans raison identifiable, elle entrave la vie normale de l'individu et devient alors une maladie. Les troubles anxieux font partie des troubles psychiques les plus fréquents et sont corrélés à des dépenses socio-économiques élevées. On distingue aujourd'hui différentes formes de troubles anxieux : les troubles anxieux généralisés, les troubles paniques, les phobies et le stress post-traumatique.

La fonction du cerveau repose sur un équilibre fragile entre signaux d'excitation et signaux d'inhibition. Dans le cerveau, le principal neuromédiateur inhibiteur est le GABA (gamma-amino-butyrique), dont l'action est essentiellement assurée par les récepteurs GABAA. Les récepteurs GABAA constituent en quelque sorte le propre système de freinage du cerveau. Les benzodiazépines (par ex. le diazépam = Valium®) sont un groupe de médicaments fréquemment utilisés dans le traitement des troubles anxieux. Elles se fixent sélectivement sur les récepteurs GABAA au niveau d'un site de liaison qui leur est propre et renforcent ainsi l'action inhibitrice du GABA. Ces médicaments jouent en quelque sorte le rôle de servomécanisme pour l'action d'inhibition. Ils ne peuvent pas activer eux-mêmes les freins, c.-à-d. le récepteur GABAA, mais lorsque les cellules nerveuses activent le frein par le GABA, le freinage est renforcé en présence des benzodiazépines. Les benzodiazépines utilisées actuellement agissent sur presque tous les récepteurs GABAA dans le cerveau et ont de nombreuses autres actions en plus de leur action anxiolytique : elles ont une action sédative, myorelaxante, anticonvulsivante et amnésiante (amnésie antérograde) et elles entravent la coordination motrice. De plus, elles potentialisent sérieusement l'action sédative de l'alcool.

Problématique
Pour le traitement des troubles anxieux, il serait souhaitable de disposer d'un médicament qui agirait de façon sélective sur l'anxiété et qui n'aurait de préférence pas d'action sédative. Au cours des dernières années, on a découvert qu'il existait dans le cerveau plusieurs systèmes de freinage pour le GABA, exprimés en sous-types des récepteurs GABAA. Nous avons alors voulu vérifier si des effets isolés des benzodiazépines pouvaient être sélectivement obtenus par des sous-types de récepteurs déterminés. S'il est possible d'attribuer des composants isolés du spectre d'action des benzodiazépines à des sous-types de récepteurs déterminés, alors on pourra envisager la mise au point de benzodiazépines ou d'autres médicaments qui agiront de façon sélective.

Différenciation des sous-types de récepteurs GABAA par des mutations ponctuelles
Le diazépam et d'autres benzodiazépines courantes renforcent l'action sur les récepteurs GABAA contenant les sous-unités alpha1, alpha2, alpha3 et/ou alpha5. Par mutation ponctuelle alpha1 (H101R) (remplacement du reliquat d'histidine en position 101 de la sous-unité alpha1 par un reliquat d'arginine dans le génome de la souris) nous avons insensibilisé au diazépam les récepteurs contenant une sous-unité alpha1. En revanche, la sensibilité au médiateur naturel GABA reste inchangée suite à cette mutation, de sorte que nous pouvons supposer que les fonctions normales de ces récepteurs ne sont pas affectées. Chez ces souris, le diazépam n'agit plus que sur les récepteurs GABAA contenant les sous-unités alpha2, alpha3 et/ou alpha5. Chez les souris à phénotype sauvage, les effets du diazépam qui n'apparaissent pas chez les souris alpha1 (H101R), sont induits par les récepteurs contenant la sous-unité alpha1.

Études comportementales : les récepteurs interviennent dans la survenue d'effets spécifiques
Des études comportementales ont montré que chez les souris alpha1 (H101R), l'action sédative, l'action amnésiante et en partie l'action anticonvulsivante du diazépam étaient manquantes. Ces effets sont donc induits par les récepteurs contenant la sous-unité alpha1. On a en revanche constaté que l'action anxiolytique, l'action myorelaxante et Ies troubles de la coordination motrice, ainsi que la potentialisation de l'action sédative de l'alcool par le diazépam étaient parfaitement conservés chez les souris alpha1 (H101R). Ces effets ne sont donc pas induits par les récepteurs contenant la sous-unité alpha1, mais par les récepteurs contenant les sous-unités alpha2, alpha3 et/ou alpha5.

La portée du travail de
C'est ainsi la première fois qu'on a réussi à séparer l'action anxiolytique de l'action sédative du diazépam. Ce résultat ouvre la voie au développement de nouveaux médicaments qui n'attaqueraient que les récepteurs contenant des sous-unités alpha2, alpha3 et/ou alpha5, sans s'attaquer aux récepteurs contenant la sous-unité alpha1. De telles substances doivent avoir une action anxiolytique, sans entraîner les effets secondaires de sédation et de troubles mnésiques. Le concept que nous avons développé concernant l'inactivation sélective du site de liaison des benzodiazépines dans un sous-type de récepteur déterminé va permettre de caractériser l'importance pharmacologique d'autres sous-types de récepteurs et de préciser ainsi le profil de ce qu'on doit attendre d'un nouveau médicament. Ce nouveau concept a déjà apporté d'autres résultats importants. C'est ainsi que, dans le cadre d'autres expériences, nous avons pu mettre en évidence que les récepteurs contenant la sous-unité alpha2 induisent sélectivement l'action anxiolytique du diazépam (Löw et al., 2000, Science 290, 131-134). Comme les récepteurs contenant la sous-unité alpha2 ne représentent env. que 15 % de tous les récepteurs GABAA, les médicaments sélectifs alpha2 devraient entraîner beaucoup moins d'effets secondaires non spécifiques que les benzodiazépines utilisées actuellement pour traiter les troubles anxieux.

Rudolph U, Crestani F, Benke D, Brünig I, Benson JA, Fritschy J-M, Martin JR, Bluethmann H, Möhler H
Benzodiazepine actions mediated by specific gamma-aminobutyric acidA receptor subtypes.
Nature 1999 ; 401 : 796-800

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Résumé du travail primé
Les troubles anxieux: la voie vers un traitement sélectif	9 Kb