Rhumatologie et immunologie - Recherche fondamentale

Dr med. Adrian F. Ochsenbein Zurich		Dr med. Thomas Fehr Zurich

Introduction
La présence d'anticorps chez des nouveau-nés de souris ou d'humains non immunisés est connue depuis les débuts de la en immunologie. Ces anticorps qui sont présents dans des organismes non immunisés sont appelés anticorps "spontanés" ou "naturels". Les anticorps sériques anti-A et anti-B découverts par Landsteiner appartiennent également à ce groupe d'anticorps. On les trouve dans le sérum d'individus qui expriment les antigènes érythrocytaires opposés. Malgré la découverte précoce des anticorps naturels, leur rôle physiologique reste encore largement méconnu.
Comme les anticorps sont déjà présents dans le sérum d'organismes non-immunisés, ils représentent une première molécule de reconnaissance optimale du système immunitaire. C'est pourquoi nous avons étudié les mécanismes de défenses immunologiques de souris dites "naïves" n'ayant encore jamais été infectées par des virus ou des bactéries. Certaines souris étaient stériles et ne possédaient donc même pas une flore intestinale bactérienne normale car elles avaient été élevées en milieu stérile, avec une nourriture stérile. Une stimulation du système immunitaire par des bactéries ou des virus était par conséquent exclue et le système immunitaire de ces souris ne produisait que des mécanismes de défense appelés mécanisme congénital ou naturel. Mais de façon inattendue, on a aussi trouvé des anticorps contre différents virus et bactéries pathogènes dans le sérum de ces souris. Les anticorps naturels contre le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) - un virus qui déclenche chez la souris une infection pseudo-rabique - ont pu neutraliser le virus dans la culture cellulaire et protéger de l'infection des cellules sensibles au VSV.

Quelle est la fonction biologique des anticorps naturels dans l'organisme?
On a injecté différents virus et bactéries par voie intraveineuse à des souris génétiquement modifiées, qui ne peuvent pas produire d'anticorps (et donc pas non plus d'anticorps naturels), ainsi qu'à des souris normales. La comparaison a mis en évidence que les anticorps naturels spécifiques reconnaissaient ces agents pathogènes dans la circulation sanguine et se fixaient sur eux. Ces anticorps naturels étaient de type IgM, c'est-à-dire que l'anticorps est un pentamère possédant 10 sites de liaison potentiels. Les anticorps IgM peuvent ainsi se combiner à de nombreux agents pathogènes, ce qui donne naissance à d'importants complexes antigènes-anticorps. Ces complexes anticorps-bactéries ou anticorps-virus sont efficacement éliminés de la circulation sanguine après avoir été filtrés par la rate. La rate est le principal organe de filtration de la circulation sanguine. 15 à 20 % du sang passe par la rate et il est clair qu'il n'y a pas que les érythrocytes usées ou défectueuses qui sont filtrées et détruites lors de leur passage dans la rate, mais surtout les bactéries et les virus. D'autres expériences nous ont permis de mettre en évidence que si la présence d'anticorps naturels entraînait une augmentation de la concentration d'agents pathogènes dans la rate, elle entraînait simultanément une diminution de ces concentrations dans d'autres organes vitaux comme le foie, les reins et le cerveau. En phase précoce d'une infection, les anticorps naturels provoquent par conséquent une redistribution des agents pathogènes, des organes périphériques vers les organes lymphatiques secondaires (rate et ganglions lymphatiques). On a pu rétablir cette fonction chez des souris ne pouvant pas fabriquer d'anticorps en transférant le sérum de souris saines.

La portée du travail de
Différentes bactéries colonisent la sphère nasopharyngienne des individus sains ou y déclenchent des inflammations locales, relativement inoffensives. La brusque dissémination de ces bactéries par la voie sanguine (septicémie) représente une complication potentiellement mortelle qui entraîne la mort dans la moitié des cas, en dépit d'une antibiothérapie et d'un traitement intensif des plus modernes. Les patients à qui on a retiré la rate suite à un accident ou à cause d'une maladie maligne sont particulièrement à risques. Une dissémination bactérienne soudaine constitue par conséquent une situation d'urgence pour l'organisme. Le système immunitaire doit disposer de mécanismes de défense immédiatement opérationnels pour combattre les bactéries ou les virus présents dans le sang. Il faut quelques jours avant d'obtenir une réponse immunitaire suite à la stimulation des cellules immunitaires, un laps temporel qui est fatal en cas de septicémie.
Comme nous avons pu le montrer dans nos études concernant diverses infections virales et bactériennes, les anticorps naturels jouent dans ce cas un rôle essentiel. Du fait que dans la circulation sanguine, les agents pathogènes sont immédiatement reconnus par les anticorps naturels qui vont se fixer sur eux et sont alors transportés dans la rate, ils ne peuvent plus atteindre leur organe cible. L'organe cible du VSV (semblable aux virus de la rage chez l'humain) est le tissu nerveux. Après avoir atteint la moelle osseuse et le cerveau, le VSV détruit les cellules nerveuses ce qui se traduit sur le plan clinique par une paralysie ascendante. En comparant des souris sans anticorps naturels et des souris témoins normales, toutes infectées par le VSV, on a pu montrer que les anticorps naturels permettaient d'empêcher l'infection des tissus nerveux ce qui protégeait les souris d'une infection potentiellement mortelle.
Les anticorps naturels doivent reconnaître la totalité du spectre des agents pathogènes potentiels, c'est pourquoi leurs concentrations contre un antigène spécifique sont faibles. L'évolution a permis de résoudre partiellement ce problème en permettant à divers anticorps naturels de se fixer sur un nombre important d'antigènes différents (anticorps polyvalents). Mais les anticorps naturels que nous avons trouvés étaient hautement spécifiques et ne pouvaient reconnaître qu'un certain sérotype de virus. Lors d'une dissémination virale ou bactérienne avec une quantité importante d'agents pathogènes dans le sang, la première ligne de défense constituée par les anticorps naturels est insuffisante. D'autres expériences ont permis de mettre en évidence que la concentration procurée par les anticorps est une fonction importante dans la protection contre une infection. Une réponse immunitaire spécifique par les lymphocytes B et T peut être exclusivement déclenchée dans les organes lymphatiques secondaires (rate, ganglions lymphatiques). L'importante concentration d'antigènes dans la rate permet et favorise par conséquent l'induction d'une réponse immunitaire spécifique. Dans la protection contre une infection disséminée dans la circulation sanguine, les anticorps neutralisants ont un rôle essentiel. Comme nous avons pu le montrer, la concentration d'antigènes dans la rate est d'une importance capitale pour l'induction d'une réponse précoce spécifique des anticorps neutralisants. C'est pourquoi les anticorps naturels sont un important élément de liaison entre l'immunité naturelle et l'immunité acquise. Ils assurent une protection en phase précoce d'une infection en concentrant l'agent pathogène (l'antigène) dans la rate. Il en résulte d'une part que les virus et les bactéries ne peuvent pas atteindre leur organe cible et que d'autre part, il y a déclenchement d'une réponse immunitaire spécifique efficace.

Ochsenbein AF, Fehr T, Lutz C, Suter M, Brombacher F, Hengartner H, Zinkernagel RM
Control of Early Viral and Bacterial Distribution and Disease by Natural Antibodies
Science 1999, 286: 2156-2159

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Résumé du travail primé
Le rôle capital des anticorps naturels en phase précoce d'infections virales et bactériennes	62 Kb