Infectiologie - Recherche fondamentale

Prof. Michael Klein Würzburg		Pascal Käser Zurich

Aperçu sommaire de l'étude
Les maladies à prions sont des maladies transmissibles entraînant une dégénération progressive du système nerveux central; elles sont également appelées encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST). Suite à l'infection périphérique, les prions se concentrent très tôt dans les organes lymphatiques comme la rate et les ganglions lymphatiques, à partir desquels ils peuvent rejoindre le système nerveux. Lors de ce processus qualifié de neuroinvasion, des éléments du système immunitaire jouent un rôle essentiel. Au cours des dernières années, notre recherche s'est concentrée sur la propagation des prions dans l'organisme. Nous avons étudié les systèmes impliqués in vivo sur des modèles de souris qui avaient reçu des prions.

L'examen de coupes de tissus colorées a montré que les prions se concentraient essentiellement dans des régions précises des organes lymphatiques, les centres germinaux, et qu'ils y formaient un important réservoir à prions. Ces centres germinaux sont principalement constitués de deux populations de cellules qui interagissent l'une avec l'autre : les cellules folliculaires dendritiques, qui possèdent de longs prolongements cellulaires, forment avec les lymphocytes B, qui ont un rôle particulièrement important dans la réponse immunitaire au moyen des anticorps, un réseau hautement spécialisé. Dans ce réseau appelé réseau folliculaire dendritique, les lymphocytes B se développent et atteignent leur spécificité par des interactions diverses avec les cellules folliculaires dendritiques pour établir une réponse immunitaire. Une des tâches principales de ce réseau folliculaire dendritique est de fixer les antigènes. Les antigènes peuvent d'une part former un complexe immun en se fixant à des récepteurs cellulaires pour les anticorps par le biais des anticorps spécifiques et d'autre part, il existe des antigènes qui agissent de façon non spécifique par le biais, par exemple, de l'activation du système complémentaire. Le système complémentaire fait partie de la défense congénitale non spécifique de l'organisme et il est composé de nombreuses protéines solubles et de plusieurs récepteurs des membranes cellulaires sessiles. L'activation directe se propage en chaîne et elle est réputée activer notamment le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).
Dans les expériences du travail de recherche choisi, nous avons recherché dans le réseau folliculaire dendritique quels mécanismes de la liaison aux antigènes étaient essentiels aux maladies à prions. Seule la connaissance approfondie des différentes étapes de la neuroinvasion par les prions nous permettra de trouver les éventuels points de départ d'un diagnostic précoce ou d'une prophylaxie post-exposition.

Dans un premier temps, on a examiné l'importance des anticorps spécifiques dans la pathogenèse de maladies à prions. À cet effet, on a infecté des souches de souris avec (i) différents défauts dans la formation d'anticorps spécifiques ou (ii) avec des défauts des récepteurs cellulaires sessiles pour anticorps destinés à la fixation de complexes antigènes-anticorps et on a analysé le développement de la maladie sur une période pouvant atteindre 500 jours après l'infection. Nous avons déterminé le temps d'incubation jusqu'au développement des premiers symptômes cliniques et avons quantifié la proportion de prions qui se sont déposés dans la rate. Ces expériences ont montré que les anticorps spécifiques ne sont essentiels ni pour la neuroinvasion ni pour l'accumulation de prions dans les organes lymphatiques : toutes les souris ont répondu à de faibles doses de prions et sont tombées malade après une période d'incubation normale. La quantité de prions accumulée dans la rate était identique à celle observée chez les souris témoins.
Dans un second temps, nous avons examiné l'influence et le rôle du système complémentaire dans la propagation des prions dans un organisme infecté. À cet effet, nous avons utilisé des souris obtenues par génie génétique présentant (i) des défauts pour les facteurs solubles du système complémentaire et (ii) n'ayant pas de récepteurs cellulaires sessiles correspondants pour certains facteurs du complément. Après infection périphérique par les prions, on a de nouveau mesuré le temps d'incubation jusqu'au développement de symptômes neurologiques et la proportions de prions dans la rate et ce, en phases précoces et tardives de l'incubation.

De façon inattendue, on a constaté ici que l'absence de certains éléments du système complémentaire permettait une totale protection contre les maladies à prions en présence d'un nombre limitant de prions, alors que tous les animaux témoins ont développé la maladie. On a de plus observé que l'accumulation de prions dans la rate était nettement retardée chez les souris ayant un complément déficient. L'absence de récepteurs de surface pour les facteurs du complément a également retardé la neuroinvasion et le développement de la maladie. Ces résultats nous permettent de conclure que le système complémentaire favorise considérablement l'accumulation de prions dans les organes lymphatiques et le processus de neuroinvasion; ces deux processus n'ont que partiellement lieu ou alors pas du tout, lorsque le système complémentaire présente des défauts.

La portée de l'étude
Un traitement causal des maladies à prions n'est actuellement pas possible et les possibilités de défense et de prévention sont également très limitées. C'est pourquoi une compréhension fondamentale des processus de la maladie est essentielle au développement de nouveaux traitements.

L'accumulation de prions dans les organes de défense est quasiment immédiate après infection périphérique, c'est-à-dire longtemps avant l'apparition de modifications dans le système nerveux. C'est le cas aussi dans la nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), la forme humaine de la maladie à prions, qui est vraisemblablement due à la transmission de l'encéphalopathie spongiforme bovine (BSE) des bovins, dans laquelle l'invasion des organes lymphatiques joue un rôle essentiel. Chez ces patients, on peut déceler précocement des prions dans les amygdales palatines.

Nos expériences indiquent qu'une intervention sous forme de déconnexion du système complémentaire, par exemple l'inactivation de différents facteurs du complément, pourrait représenter une possibilité thérapeutique après introduction de prions. Les résultats des expériences réalisées sur les animaux prouvent que l'absence de facteurs précis du complément peut retarder l'accumulation de prions dans les organes de défense de l'organisme et empêcher l'apparition de la maladie.

M.A. Klein, P.S. Käser, P. Schwarz, H. Weyd, I. Xenarios, R.M. Zinkernagel, M.C. Carroll, J. S. Verbeek, M. Botto, M.J. Walport, H. Molina, U. Kalinke, H. Acha-Orbea, A. Aguzzi
Complement facilitates early prion pathogenesis
Nature Medicine 2001, April; 7(4), 488-492

Résumé du travail primé
Le système complémentaire module la propagation des prions dans l'organisme	63 Kb