Rhumatologie / Immunologie et immunologie clinique - Recherche fondamentale

Dr Jean-Marc Waldburger Genève

Le transactivateur de classe II est indispensable pour les défenses immunitaires
Un des mécanismes clé qui permet à l'homme et aux autres mammifères de contrôler les infections repose sur des globules blancs appelés lymphocytes CD4. Ces lymphocytes sont capables de reconnaître un agent pathogène (ou un vaccin qui imite un virus) et d'activer d'autres lymphocytes (pour produire des anticorps par exemple). Pour reconnaître des virus ou des bactéries, les lymphocytes CD4 doivent interagir avec des protéines du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II, en abrégé CMH-II. Une autre protéine, appelée transactivateur de classe II, sert à exprimer le CMH-II. Malheureusement, il existe une maladie héréditaire provoquée par un déficit du transactivateur de classe II. Ce défaut empêche l'expression du CMH-II. Les malades qui en souffrent succombent fréquemment à des maladies infectieuses. En effet, l'expression du CMH-II est indispensable à plusieurs niveaux pour le bon fonctionnement des lymphocytes CD4.

Les lymphocytes CD4 interagissent avec le CMH-II
Chez les individus normaux, les défenses immunitaires dépendent des lymphocytes CD4. Dès la naissance, ces lymphocytes sont d'abord rigoureusement sélectionnés dans un organe spécialisé appelé le thymus, situé derrière le sternum. Ce processus de sélection a deux buts. Premièrement, le thymus doit tester les lymphocytes CD4 qui seront capables de reconnaître les futurs pathogènes (bactéries et virus par exemple). Deuxièmement, le thymus élimine les lymphocytes CD4 qui risqueraient d'agresser le corps sain (ce qui pourrait causer des maladies auto-immunes). Le thymus a besoin du CMH-II, et donc du transactivateur de classe II, pour remplir ces fonctions. Chez un individu sain, les lymphocytes CD4 éduqués par le thymus circulent ensuite dans tout le corps. En cas d'infection, des petits fragments de virus ou de bactérie sont exposés par le CMH-II. Ces fragments liés au CMH-II sont reconnus par les lymphocytes CD4 qui déclenchent la réaction immunitaire.
Chez les malades qui n'ont pas de transactivateur de classe II, il n'y a pas de CMH-II, ni dans le thymus, ni dans le reste de l'organisme. Les conséquences sont dramatiques: d'une part le thymus produit un nombre très réduit de lymphocytes CD4, et d'autre part il leur manque le CMH-II pour reconnaître les virus et les bactéries. Les défenses immunitaires de ces patients sont donc très réduites et beaucoup souffrent dès l'enfance de graves infections.

Résultats et portée du travail
Le travail qui a été primé analyse une lignée de souris auxquelles il manque une des trois séquences d'ADN qui règlent l'expression du transactivateur de classe II. Plusieurs travaux préliminaires impliquaient la séquence régulatrice supprimée dans des processus pathologiques, notamment dans l'expression du CMH-II dans les maladies auto-immunes. Contrairement aux malades qui souffrent de l'absence totale de transactivateur de classe II, les souris modifiées gardent deux des trois séquences intactes. Grâce à ces deux autres séquences, le transactivateur de classe II active toujours l'expression du CMH-II dans plusieurs types de cellules.
L'absence de la troisième séquence empêche cependant d'autres cellules d'exprimer le CMH-II, en particulier en cas d'inflammation due à un produit très puissant (l'interféron gamma). Cette première partie du travail révèle l'utilité d'un tel modèle de souris pour l'étude de maladies auto-immunes. Par exemple, un certain type de cellule du cerveau a perdu l'expression du CMH-II suite à l'exposition à l'interféron gamma. Les conséquences de ce défaut seront intéressantes à examiner dans un modèle de sclérose en plaques.
Ces souris ont également permis une autre découverte, totalement inattendue et aux conséquences spectaculaires. En effet, la séquence régulatrice supprimée est essentielle pour exprimer le transactivateur de classe II dans le cortex du thymus. Sa suppression entraîne l'absence de CMH-II à cet endroit précis (le cortex forme la couche extérieure du thymus). Ce défaut empêche les souris modifiées de fabriquer des lymphocytes CD4. A cause du manque de lymphocytes CD4, les réponses immunitaires sont très diminuées (malgré cela les souris restent saines dans l'environnement stérile du laboratoire). D'autres expériences seront encore nécessaires pour rechercher quels sont les facteurs qui activent cette séquence d'ADN dans le thymus.
D'un autre côté le CMH-II est toujours exprimé par les cellules qui présentent les pathogènes. Il s'agit donc d'un défaut très sélectif, comparable à celui dont souffrent les malades du SIDA à un stade avancé. Cette particularité permettra de déterminer si une immunité résiduelle est possible.
Contrairement au SIDA qui est transmis par un virus, ces souris ont été modifiées génétiquement. Le gène modifié est transmis d'une génération à l'autre. Quelques cas de déficit héréditaire en lymphocytes CD4 ont été décrits chez l'homme. Comme le gène humain est très proche de celui de la souris, certains de ces malades pourraient aussi souffrir d'une mutation dans la séquence régulatrice du transactivateur de classe II. Pour le vérifier, il faudra analyser en détail le gène du transactivateur de classe II de ces patients.
Enfin, il faut souligner que cette découverte a été rendue possible grâce à l'emploi de souris modifiées génétiquement, par une technique spéciale appelée inactivation génique. Une telle avancée n'aurait pas été envisageable sans l'expérimentation animale.

J.-M. Waldburger, T. Suter, A. Fontana, H. Acha-Orbea, W. Reith
Selective abrogation of MHC class II expression on extra-hematopoietic cells in mice lacking promoter IV of the CIITA gene
J Exp Med. 2001 Aug 20;194(4):393-406

DRésumé du travail primé
Génération des lymphocytes CD4: une séquence régulatrice du transactivateur de classe II joue un rôle essentiel	10 Kb