Systéme cardiovasculaire - Recherche fondamentale

Prof. Dr François Mach Genève		Dr Brenda Kwak Genève

Un des grands défis de la médecine contemporaine est de briser la séparation traditionnelle et fréquente qui existe entre les différents domaines. Cela s'applique également à la séparation entre la pratique médicale et le mécanisme biochimique de base. On trouve des liens inattendus entre différents secteurs de la médecine présentant un intérêt très particulier. Le "pont" inattendu entre la pratique en cardiologie et l'immunologie moléculaire, tel qu'il est présenté ici, illustre bien un tel lien.

L'athérosclérose et ses complications cliniques dévastatrices, comme la thrombose artérielle, l'ischémie et l'infarctus du cœur, du cerveau et d'autres organes vitaux, la rupture d'anévrisme aortique et l'insuffisance vasculaires périphérique, continuent d'expliquer la majeure partie de la morbidité et de la mortalité dans la population adulte des nations industrialisées. Le processus de l'athérosclérose n'est pas simplement une conséquence dégénérative inévitable du vieillissement des grandes artères, mais une maladie évolutive caractérisée par une inflammation chronique. De plus en plus de preuves indiquent que l'athérosclérose est un processus multifactoriel impliquant l'interaction entre le métabolisme des lipides, les leucocytes mononucléaires, les protéines de coagulation, les cytokines, la matrice extracellulaire et les forces hémodynamiques.

Au cours de la dernière décennie, des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension des relations existant entre les troubles lipidiques et la prévention des cardiopathies ischémiques. L'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles susbtances modifiant les lipides augmente le nombre des possibilités thérapeutiques. Les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthhylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, appelés statines, atorvastatine, cerivastatine, fluvastatine, pravavstatine, lovastatine et simvastatine, peuvent entraîner des réductions relativement importantes des taux plasmatiques de cholestérol et sont des médicaments confirmés pour le traitement de l'hypercholestérolémie. Les statines inhibent de façon compétitive la HMG-CoA réductase, une enzyme qui joue un rôle capital dans la biosynthèse du cholestérol. La baisse de la concentration de cholestérol hépatique qui en résulte entraîne une augmentation compensatrice de l'expression des récepteurs LDL hépatiques, qui éliminent de la circulation les LDL riches en cholestérol et les précurseurs des LDL. Depuis leur introduction à la fin des années 1980, les statines ont révolutionné le traitement de la dyslipidémie et ont démontré leur capacité à réduire et à prévenir les crises cardiaques ou les attaques, à la fois dans les essais d'intervention primaire et secondaire. On suppose généralement que les bénéfices cliniques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase résultent de leur capacité à réduire la synthèse du cholestérol. Mais l'efficacité et la rapidité avec laquelle les statines réduisent les événements coronariens ont permis de supposer que les statines pourraient influencer favorablement la biologie vasculaire par un mécanisme autre que celui de la réduction des lipides : parce que le mévalonate, le produit de l'enzyme de réaction, est non seulement le précurseur du cholestérol mais également celui de nombreux composés isoprénoïdes non stéroïdiens, l'inhibition de la HMG-CoA réductase pourrait entraîner des effets pléiotropiques. Au cours des dernières années, on a en effet identifié de nombreux effets pléiotropiques des statines sur les cellules vasculaires, susceptibles de moduler l'athérogenèse, la désagrégation de la plaque ou la thrombose.

On a jamais mis en évidence d'implication des statines dans la réponse immunitaire, bien que certains essais cliniques aient évoqué une meilleure évolution de la transplantation cardiaque chez les patients traités par statines. Deux rapport cliniques datant de 1995 et de 1997 ont révélé que le traitement par statines avait un effet bénéfique sur l'incidence du rejet cardiaque compromettant l'hémodynamique, la vasculopathie coronarienne, ainsi que la survie. À part ces nouvelles découvertes cliniques, on ne dispose pas à ce jour d'explications scientifiques in vitro permettant de préciser les effets bénéfiques potentiels des statines sur le système immunitaire.

Les molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe II (CMH classe II), exprimées à la surface de cellules spécialisées, sont directement impliquées dans le contrôle de la réponse immunitaire et déterminent ainsi le rejet après une transplantation d'organes. Alors qu'un nombre limité de types de cellules spécialisées exprime le CMH de classe II de façon constitutive, de nombreuses autres cellules deviennent CMH-II positives après induction par le médiateur inflammatoire interféron-gamma (IFN-_). Cette régulation complexe est contrôlée par le transactivateur CIITA. Le CIITA est le contrôleur général de l'expression du CMH de classe II et sa propre régulation est étroitement contrôlée. Il est intéressant de noter que l'expression du CIITA est contrôlée par différents activateurs alternes qui agissent dans des conditions physiologiques distinctes. L'activateur I du CIITA contrôle l'expression constitutive dans les cellules dendritiques, l'activateur III contrôle l'expression constitutive dans les B lymphocytes, alors que l'activateur IV est spécialement responsable de l'expression du CIITA IFN-_ inductible et, par conséquent, du CMH de classe II. C'est pourquoi, nous émettons l'hypothèse que les statines pourraient réguler le CMH de classe II induit par l'IFN-_ sur les cellules présentant l'antigène et réduire ainsi l'activation des lymphocytes T.

On a étudié l'effet de plusieurs statines sur la régulation à la fois de l'expression constitutive du CMH de classe II dans les cellules hautement spécialisées présentant l'antigène et l'expression du CMH de classe II induit par l'IFN-_ dans des cellules endothéliales et des monocytes/macrophages humains en culture. Ces investigations ont débouché sur les conclusions suivantes : 1) les statines répriment efficacement l'induction de l'expression du CMH de classe II par l'IFN-_ et ce, de façon dose-dépendante. 2) En présence de L-mévalonate, l'effet des statines sur l'expression du CMH de classe II est annulé, ce qui indique que c'est bien l'effet des statines en tant qu'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase qui assure la médiations de la répression du CMH de classe II. 3) Il est intéressant de noter que la répression de l'expression du CMH de classe II par les statines est hautement spécifique pour la forme inductible de l'expression du CMH-II et qu'elle ne concerne pas l'expression constitutive du CMH-II dans les CPA hautement spécialisées, comme les cellules dendritiques et les lymphocytes B. 4) Cet effet des statines est spécifique à l'expression du CMH de classe II et ne concerne pas celle du CMH de classe I. 5) Afin d'examiner les conséquences fonctionnelles de l'inhibition de l'expression du CMH de classe II induite par les statines, nous avons réalisé des réactions lymphocytaires mixtes (des lymphocytes T allogéniques incubés avec des cellules endothéliales et des monocytes/macrophages humains pré-traités par IFN-_ _. La répression de l'induction du CMH de classe II par l'IFN-_, dans les échantillons traités par statines, est parallèle à la réduction de l'induction du CIITA mRNA par l'IFN-_, ce qui indique qu'il y a inhibition de l'induction du gène CIITA par les statines. Ceci confirme la nature quantitative du contrôle du CIITA sur l'activité génique du CMH de classe II par les statines. L'expression constitutive du CMH de classe II, dont on sait que la médiation est assurée par les activateurs I et II du CIITA, n'est pas influencée par les statines. La spécificité des statines à réprimer l'expression inductible et non constitutive du CMH de classe II indique qu'il y a un effet sur l'activateur IV du CIITA. Nous montrons en effet que l'induction de l'expression du premier exon spécifiquement contrôlé par l'activateur IV du CIITA est influencée par les statines. Tous ces effets des statines sur l'induction du CMH de classe II ont été observés avec différentes formes de statines actuellement utilisées en médecine clinique.

Nous avons découvert un nouvel effet des statines en tant que répresseur efficace de l'expression du CMH de classe II et nous avons apporté une explication moléculaire détaillée concernant cet effet inattendu et original d'un des médicaments les plus activement utilisés en médecine. Le fait que la répression du CMH de classe II induite par les statines réprime également l'activation des lymphocytes T dépendante du CMH de classe II, indique que les statines exercent probablement une action immunosuppressive. Cette découverte apporte une explication scientifique solide permettant de recommander l'utilisation de ce médicament comme immunosuppresseur non seulement après une transplantation cardiaque, mais également après une transplantation d'organes en général. Elle permet d'envisager également de nombreuses autres applications cliniques pratiques pour l'utilisation des statines comme immunomodulateurs, en particulier dans le cas de maladies impliquant l'expression aberrante de molécules du CMH de classe II. Cela va des maladies auto-immunes, comme le diabète de type I, la sclérose en plaques et l'arthrite rhumatoïde au psoriasis et aux maladies inflammatoires comme l'athérosclérose. Le degré élevé de tolérance des statines par le patient en fait un complément potentiellement bienvenu à l'arsenal actuel limité d'agents immunosuppresseurs. La réalisation d'études in vivo sera nécessaire pour confirmer un tel effet.

B. Kwak, F. Mulhaupt, S. Myrit, F. Mach
Statins as a sewly recognized type of immunomodulator
Nature Medicine 2000;6:1399-402

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Résumé du travail primé
Immunomodulation par traitement de statine	13 Kb