Rhumatologie, immunologie et immunologie clinique - Recherche fondamentale

Prof. Hans-Uwe Simon Berne		Dr Isabella Daigle Zahner Davos	Dr Shida Yousefi Berne

Synopsis
La mort cellulaire physiologique dont la forme la plus courante est l'apoptose (du grec: apo = hors de; ptosis = chute) est nécessaire à la vie normale de l'humain et à celle d'autres organismes pluricellulaires. Les cellules sénescentes meurent continuellement, tout comme les cellules dont le fonctionnement n'est pas satisfaisant ou qui dévient par rapport à la norme (par ex. les cellules cancéreuses). En présence d'inflammations, la régulation de la mort cellulaire des cellules inflammatoires est modifiée. En règle générale, l'inflammation empêche la mort de ces cellules, car elles sont utiles à la fonction de défense endogène. En revanche, pendant la phase de régression de l'inflammation, un plus grand nombre de cellules inflammatoires meurt, permettant ainsi de rétablir la situation initiale, c.-à-d. celle précédant la réaction inflammatoire. L'apoptose des cellules inflammatoires est contrôlée avec précision, tant en conditions normales qu'en conditions inflammatoires. À cet effet, il y a formation dans la zone inflammatoire de substances messagères régulant la mort cellulaire. Selon la fonction de ces substances messagères, on distingue des facteurs de survie et des facteurs de mort, qui se lient respectivement aux récepteurs de survie et aux récepteurs de mort de la cellule. C'est tant la concentration des substances messagères que la situation présente de la cellule qui va décider de la survie de la cellule ou de sa mort par apoptose. Dans la présente étude, nous avons examiné ce qui se passait à l'intérieur d'une cellule inflammatoire, lorsqu'elle est stimulée par des facteurs de survie et par des facteurs de mort. Nous avons identifié une nouvelle voie de transmission du signal, déclenchée par les récepteurs de mort et garantissant la mort de la cellule, si c'est ce qui est souhaité. Au cas où le fonctionnement de cette voie ne serait pas optimal, la réaction inflammatoire ne pourrait pas être entièrement contrôlée.

La portée du travail
Notre organisme doit pouvoir réagir le plus rapidement possible aux modifications de l'environnement. Ainsi, pour pouvoir efficacement combattre les micro-organismes l'organisme a rapidement besoin de nouveaux globules rouges (=érythrocytes) en cas de manque d'oxygène et de nombreux globules blancs (=leucocytes) en cas d'infection. Le nombre de leucocytes peut facilement doubler en quelques heures à peine. Mais si dans des conditions normales notre organisme peut générer des millions de nouvelles cellules par heure, cela signifie qu'au même moment, un nombre équivalent de cellules doit mourir. Elles laissent en quelque sorte la place à la prochaine génération de cellules. L'avantage d'une courte durée de vie est que l'organisme peut très rapidement préparer le nombre de cellules nécessaire par un réglage adéquat de la production et de la mort cellulaire.
À l'instar de tout processus biologique, celui de l'apoptose peut également être perturbé. Les inflammations chroniques, comme on les observe en cas d'allergies, de rhumatisme, de SIDA, de maladies cardio-vasculaires et de tumeurs, sont accompagnées d'une apoptose dont la régulation est perturbée. C'est pourquoi ce processus fait l'objet de recherches scientifiques très soutenue au niveau mondial. L'objectif de cette recherche est de rétablir l'état normal de la régulation de la mort cellulaire. Dans le cas du SIDA par exemple, l'objectif est de réduire la disparition des cellules du système immunitaire. En revanche, dans le cas de maladies tumorales, on essaie d'induire une apoptose spécifique dans les cellules tumorales.
Notre travail porte sur une situation dans laquelle le nombre de cellules inflammatoires est trop important en raison d'une apoptose perturbée, ce qui peut entraîner des lésions organiques. Nous avons mis en évidence un moyen de réduire le nombre des cellules inflammatoires. Dans ce contexte, les signaux de mort jouent un rôle important, car ils peuvent contribuer à la mort des cellules même dans des situations dans lesquelles ils ne peuvent pas directement induire la mort cellulaire. Cela se fait par le blocage intracellulaire des signaux de survie. On a ainsi pu identifier une enzyme-clé (SHP-1) : si cette enzyme-clé ne fonctionne pas de façon optimale, les cellules inflammatoires s'accumulent et on observe le développement d'une inflammation chronique.

Une meilleure compréhension des processus qui contrôlent l'apoptose lors des maladies inflammatoires est essentielle au développement futur de médicaments destinés au traitement des allergies, des maladies auto-immunes et des tumeurs.

H.-U. Simon, I. Daigle Zahner, S. Yousefi, M. Colonna, D. Green
Death receptors bind SHP-1 and block cytokine-induced antiapoptotic signaling in neutrophils
Nature Medicine 2002; 8: 61 - 67

Résumé du travail primé
Le contrôle des réactions inflammatoires par les récepteurs de mort	55 Kb