Infectiologie - Recherche fondamentale

Dr Thierry Roger Lausanne

Pour combattre les agresseurs de toutes sortes, notamment les virus et les bactéries vecteurs de maladie, notre corps est bien équipé. Toutefois, bien que la peau et les muqueuses représentent des barrières physiques efficaces, les microbes peuvent parfois pénétrer notre organisme par exemple à la faveur d'une blessure. Dans ce cas, pour prévenir une infection, nous disposons d'un arsenal biologique mis en action par notre système immunitaire. En première ligne de défense se retrouvent les globules blancs dont un type particulier, les macrophages, est sur le pied de guerre dans les minutes qui suivent l'arrivée de l'intrus dans l'organisme. La fonction première de ces macrophages est de reconnaître et de détruire les microbes. Une autre fonction essentielle assurée par les macrophages est de libérer de petites molécules de communication appelées "cytokines". Ces cytokines vont diffuser depuis le point de contact avec le microbe, signaler la présence de l'intrus et alerter d'autres cellules du système immunitaire qui sont elles aussi équipées contre l'envahisseur. La libération de ces cytokines est responsable de ce qu'on appelle la réaction inflammatoire qui est donc indispensable à la lutte contre l'infection.

Il arrive toutefois que ce système ne suffise pas ou que certains de ses mécanismes se grippent. Si notre système immunitaire n'arrive pas à maîtriser les bactéries, il faudra traiter le patient avec des antibiotiques, en espérant qu'elles n'aient pas développé des parades à leur égard. Il arrive également que la réaction inflammatoire mise en œuvre par notre système immunitaire soit excessive et qu'elle bouleverse les fonctions vitales de notre organisme en entraînant des dysfonctionnements organiques multiples affectant par exemple la fonction des reins, du cœur ou des poumons. Cette réaction exagérée est appelée choc septique et elle représente une des toutes premières causes de mortalité dans les unités de soins intensifs. De 30 à 80 % des patients touchés par un choc septique vont en mourir.

Le rôle du MIF dans la réponse aux infections bactériennes
Il y a maintenant près de 40 ans, 2 groupes de chercheurs ont indépendamment caractérisé une nouvelle cytokine qu'ils ont appelée "MIF". Toutefois, ce n'est que dans cette dernière décennie qu'on a découvert que le MIF est produit en grande quantité par les macrophages et qu'il orchestre la réaction inflammatoire et la lutte contre les infections microbiennes. Le MIF est relâché en grande quantité dans la circulation sanguine après une infection bactérienne. Par ailleurs, des taux de MIF particulièrement élevés sont présents chez les patients atteints de choc septique et ils reflètent le degré de gravité de la maladie. Finalement, il a été montré que des souris dépourvues du gène commandant la fabrication du MIF de même que des souris traitées avec des anticorps anti-MIF, qui vont bloquer le MIF produit, sont protégées contre un choc septique. A la suite de ces observations, une question essentielle restait sans réponse : comment le MIF agit-il?

Pour répondre à cette question, nous avons utilisé des macrophages modifiés génétiquement de façon à les rendre déficients en MIF. Nous avons observé que ces macrophages présentent une anomalie de reconnaissance d'un grand groupe de bactéries pathogènes chez l'homme, les bactéries Gram-négatives qui tirent leur nom d'une coloration obtenue au laboratoire et dont les représentants les plus connus sont Escherichia coli et Salmonelle. Ce déficit de reconnaissance résulte d'une diminution de l'expression par les macrophages déficients en MIF d'un capteur essentiel pour détecter la présence des bactéries Gram-négatives, le TLR4. TLR4 fait partie d'une famille récemment identifiée de capteurs dont le rôle dans les mécanismes de défense apparaît ancestral et primordial, comme le suggère la présence de tels capteurs dans des organismes aussi variés que les plantes, les insectes et les mammifères. Pour prouver que le MIF influence l'expression de TLR4, nous avons reconstitué les taux de MIF dans les macrophages déficients en MIF et observé une augmentation de l'expression de TLR4 et de la réponse aux bactéries Gram-négatives des macrophages ainsi traités. Finalement, nous avons montré que le MIF contrôle le niveau d'expression de TLR4 à la surface des macrophages en modulant le degré d'activation du gène commandant l'expression de TLR4.

Ainsi, le MIF permet une expression optimale de TLR4 par les macrophages et de ce fait à notre organisme de détecter et combattre efficacement les infections bactériennes. Cependant, en cas d'expression excessive de MIF, une expression accrue de TLR4 favorise une réponse inflammatoire anormalement élevée en réponse à l'infection bactérienne, ce qui participerait à la cascade désastreuse conduisant au choc septique.

Nos résultats identifient donc une nouvelle molécule, le MIF, qui pourrait être utilisée comme cible thérapeutique pour traiter les patients souffrant d'infection bactérienne sévère. On peut en effet penser que bloquer le MIF avec des anticorps anti-MIF pourrait, comme il a été montré dans des modèles pré-cliniques utilisant des souris, réduire le risque de développer un choc septique. Nos résultats combinés aux précédentes découvertes sur le MIF ouvrent donc un peu plus la voie à des essais cliniques dirigés contre le MIF chez des patients en choc septique et à terme à un traitement ciblé permettant de réduire la mortalité due à cette maladie pour laquelle pratiquement aucune alternative thérapeutique n'est disponible à ce jour.

T. Roger, J. David, M. Glauser, T. Calandra
MIF regulates innate immune responses through modulation of Toll-like receptor 4
Nature 2001; 414: 920 - 924

Résumé du travail primé
Le MIF, un élément clef de notre système de défense contre les infections à bactéries	9 Kb