Neurosciences et des maladies du système nerveux - Recherche fondamentale

Dr Markus Glatzel Zurich		Dr Frank. L. Heppner Zurich

Synopsis
Dans l'état actuel des recherches, les encéphalopathies spongiformes transmissibles, comme la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) ou l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) chez les bovins, sont dues à des protéines infectieuses appelées prions (PrPSc). On sait que les prions, qui sont la forme pathologique de la protéine prion endogène (PrPC), peuvent également pénétrer dans l'organisme par application périphérique, telle que l'absorption orale. Immédiatement après avoir été absorbés, les prions s'accumulent dans des organes lymphoréticulaires, comme la rate et les ganglions lymphatiques.
Lors du transport ultérieur dans le système nerveux central (SNC), le système nerveux périphérique (SNP) joue un rôle déterminant.
L'innervation du tissu lymphatique et du tractus gastro-intestinal se fait principalement par des nerfs de la partie autonome du SNP. C'est la raison pour laquelle une fonction particulière revient à la partie autonome du SNP dans le transport des prions, des sites périphériques jusque dans le SNC. Des études antérieures ont mis en évidence des signes indirects concernant le transport de prions, tant dans la partie sympathique que dans la partie parasympathique du système nerveux autonome.
Dans les expériences du travail de recherche qui a été primé, nous avons établi en première partie de l'étude, deux méthodes relatives à la déplétion de fibres nerveuses sympathiques (sympathectomie sélective) chez la souris: (i) une sympathectomie pharmacologique par injection de 6-hydroxydopamine, (ii) ainsi qu'une sympathectomie immunologique par injection d'anticorps contre le facteur de croissance des cellules nerveuses NGF (nerve growth factor), se sont toutes deux révélées extrêmement efficaces. Des effets secondaires indésirables, par exemple sur le système immunitaire, ont pu être largement exclus.
Les études d'inoculation qui ont été conduites ensuite et dans le cadre desquelles on a administré par voie périphérique des prions infectieux à des souris sympathectomisées, ont montré un allongement manifeste du délai d'incubation avant l'apparition des symptômes cliniques d'une encéphalopathie spongiforme. De plus, on a observé une concentration significativement plus faible de prions infectieux dans la moelle épinière de souris sympathectomisées que dans celle d'animaux témoins non sympathectomisés.
Afin d'examiner l'effet de la surexpression de fibres nerveuses sympathiques lors du développement d'une maladie à prions, on a inoculé des prions à des souris génétiquement modifiées présentant une hyperinnervation des organes lymphatiques par des fibres nerveuses sympathiques (des souris appelées souris K14NGF, dont la production du facteur de croissance des cellules nerveuses NGF est importante). On a ainsi constaté que l'hyperinnervation des organes lymphatiques par les fibres nerveuses sympathiques entraînait une nette accélération de la maladie à prions.
Le titre de prions infectieux dans les organes lymphatiques de ces animaux était significativement plus élevé que celui des animaux témoins présentant une innervation normale par des fibres nerveuses sympathiques dans les organes lymphatiques.

Portée du travail
Ces résultats étayent la fonction centrale des fibres nerveuses sympathiques lors de l'invasion de prions, des organes périphériques jusque dans le système nerveux central. La manipulation du système nerveux périphérique, en particulier du système nerveux sympathique, par exemple par ablation sélective de fibres nerveuses sympathiques, représente une nouvelle ouverture dans le domaine des mesures thérapeutiques destinées à empêcher l'apparition d'une d'encéphalopathie spongiforme après absorption périphérique de prions infectieux.

M. Glatzel, F. Heppner, K. Albers, A. Aguzzi
Sympathetic innervation of lymphoreticular organs is rate limiting for prion neuroinvasion
Neuron 2001 Jul 19;31(1):25-34

Résumé du travail primé
Le système nerveux sympathique en tant qu'élément central lors du transport de prions dans le cerveau	58 Kb