Recherche fondamentale en neurosciences et des maladies du système nerveux

Prof. Dr Christian Grimm Zurich		PD Dr Andreas Wenzel Zurich		Dr Helmut Mayser Tübingen
PD Dr Mathias Seeliger  Tubingen		Marijana Samardzija  Zurich		Prof. Max Gassmann  Zürich

Résumé

L'érythropoïétine (EPO), sécrétée par le rein, est responsable de la formation de globules rouges en cas de manque d'oxygène. En médecine, l'EPO est utilisée dans le traitement de l'anémie, en particulier chez les patients atteints de maladies rénales. Par le présent ouvrage, nous avons pu montrer que l'EPO est également sécrétée par la rétine en cas d'hypoxie. L'EPO autologue sécrétée de cette façon, de même qu'un médicament à base d'EPO administré par injection, peut chez les animaux expérimentaux prévenir la rétine d'une dégénérescence en inhibant la mort des cellules visuelles. Au moyen de diverses expériences, nous avons pu en outre décoder, à quelques détails près, les mécanismes moléculaires qui entraînent cette protection. Sachant que l'EPO peut également assumer une fonction protectrice au niveau du cerveau (récemment mise en évidence par des chercheurs de l'équipe de Max Gassmann à l'Institut de physiologie et de physiologie vétérinaire de l'université de Zurich), nos résultats permettent de nourrir l'espoir que l'EPO pourrait également être utilisée comme médicament dans les affections neuronales chez l'être humain.

Bien que le manque d'oxygène à long terme entraîne une dégénérescence des cellules rétiniennes, une réduction d'oxygène durant une courte période peut protéger les cellules de la rétine contre une dégénérescence induite : deux groupes de souris ont été soumises à des courtes expositions de hautes intensités lumineuses. Avant l'exposition, un groupe a respiré durant 6 heures de l'air dont la teneur en oxygène était réduite (préconditionnement hypoxique) alors que l'autre groupe était placé dans des conditions d'air ambiant normales. Il s'est avéré que les souris "préparées" avec moins d'oxygène bénéficiaient d'une protection totale contre les lésions causées par la lumière et que leur fonction rétinienne n'avait pas été atteinte par l'exposition. Par contre, l'exposition à la lumière a entraîné la mort des cellules visuelles dans le groupe de contrôle ainsi que la perte quasi totale de la fonction rétinienne. Des mesures spécifiques des protéines ont montré que le préconditionnement hypoxique augmentait plusieurs fois la quantité du facteur de transcription HIF-1a dans la rétine par la stabilisation de la protéine. Etant donné que l'expression génique de l'EPO est régulée par le HIF-1, ceci a également eu pour conséquence une production environ 10 fois plus élevée d'ARN messager de l'EPO dans la rétine. L'augmentation du HIF-1a, la production d'ARN messager de l'EPO et la protection contre les lésions causées par la lumière étaient inversement proportionnelles à la teneur en oxygène de l'air dans lequel les souris avaient été préconditionnées : au moins l'air respiré contenait de l'oxygène, au plus la concentration du facteur de transcription HIF-1a et de l'ARN messager de l'EPO était élevée dans la rétine et au plus les cellules visuelles de la rétine étaient protégées contre la dégénérescence.
Un effet protecteur semblable a également pu être atteint par l'administration directe d'EPO dans la cavité abdominale des animaux. Une injection unique peu avant ou peu après l'exposition à la lumière a inhibé en grande partie la mort des cellules visuelles.
La lumière nocive est absorbée par un pigment visuel, la rhodopsine, ce qui par des mécanismes encore inconnus active le facteur de transcription AP-1 ainsi qu'une enzyme aux propriétés protéolytiques (caspase-1). Le préconditionnement hypoxique ainsi que l'administration de l'hormone EPO par injection interviennent maintenant dans cette cascade des processus d'activation et inhibent par exemple l'activation de l'expression génique de la caspase-1. Ce faisant, l'exécution du programme de suicide des cellules visuelles est arrêtée et les cellules restent viables et fonctionnelles malgré le stimulus lumineux intense.

Importance de l'ouverage
Les dégénérescences de la rétine font partie des causes de cécité les plus fréquentes en Occident. Environ 20 % des personnes de plus de 65 ans sont atteintes de dégénérescence maculaire liée à l'âge (AMD), et une personne sur 3500 perd la vue à cause d'une rétinite pigmentaire (Retinitis Pigmentosa - RP, rétrécissement du champ visuel). Les causes de ces affections sont diverses. Alors que dans le cas de l'AMD peu de facteurs causals (par exemple mutations géniques), mais "uniquement" des facteurs de risque comme le tabagisme et de fortes expositions à la lumière sont connus, on sait que la RP est déclenchée par plus de 100 mutations opérées dans 30 gènes et qu'elle peut être accélérée par les charges lumineuses. Aujourd'hui, les deux affections ne peuvent être traitées que dans des cas exceptionnels. L'hétérogénéité des causes rend le développement de thérapies couronnées de succès extrêmement dispendieux et difficile. L'évolution des deux maladies comprend cependant la mort des cellules visuelles par un programme génétique défini : l'apoptose. Bien que ce programme soit également déclenché par les stimuli les plus divers et puisse avoir une évolution très hétérogène, nous gardons l'espoir qu'une intervention dans le programme apoptotique puisse inhiber la dégénérescence de la rétine chez un grand nombre de patients. Si cela devait s'avérer possible, les chances de conserver la fonction rétinienne et, par conséquent, l'acuité visuelle des patients - du moins pour un certain temps -, seraient bonnes.

Notre s'occupe d'identifier les voies de signalisation qui entraînent l'induction et l'exécution de ce programme apoptotique. Une fois les protéines impliquées connues, des agents appropriés peuvent être recherchés afin de bloquer les voies de signalisation correspondantes. Grâce à notre travail, nous avons trouvé un tel agent dans l'EPO - du moins en ce qui concerne la dégénérescence de la rétine après induction par de la lumière supraliminaire. Etant donné que l'EPO a déjà fait ses preuves cliniques dans d'autres tableaux cliniques (surtout l'anémie) depuis longtemps, le chemin de l'expérience en laboratoire aux essais cliniques réalisés sur des patients atteints d'une affection rétinienne ne serait plus très long. Cependant, il faut souligner que de nombreuses clarifications sont encore nécessaires avant que les premiers essais cliniques ne puissent être réalisés. Par exemple on ne sait pas encore si l'EPO est également en mesure d'assurer un effet protecteur dans les dégénérescences héréditaires de la rétine. Ceci constitue la prochaine étape de l'expérience en laboratoire. Les premières connaissances résultant des expériences en la matière ne sont malheureusement pas encore très encourageantes. En outre, l'EPO possède en plus de l'effet protecteur sur les cellules neuronales également un effet hématopoïétique, ce qui entraîne certains risques lors de l'utilisation non contrôlée. Des efforts sont actuellement réalisés pour séparer les deux effets (protection des neurones et hématopoïèse) par des modifications adéquates de la protéine.
Savoir que l'EPO peut protéger les cellules entraîne également une meilleure compréhension des processus cellulaires généraux de la rétine. Ces connaissances fondamentales sont nécessaires pour augmenter les chances de pouvoir identifier bientôt d'autres facteurs qui, soit seuls, soit en association ou en "collaboration" avec l'EPO, puissent être utilisés à moyen terme comme médicaments éventuels dans les dégénérescences de la rétine.

Grimm C, Wenzel A, Groszer M, Mayser H, Seeliger M, Samardzija M, Bauer C, Gassmann M, Remé CE (2002).
HIF-1 - induced erythropoietin in the hypoxic retina protects against light-induced retinal degeneration
Nature Medicine, Vol. 8: 718-724.
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Résumé du travail primé
Erythropoïétine: Dopage pour l'œil ?	78 Kb