|
Cardioprotection et plus encore avec les anesthésiques volatils
| 
Recherche clinique en système cardiovasculaire
 |
| Dr Bruno Martoglio Zurich |
Résumé
Les protéines sont les composants les plus variés des organismes vivants. Elles sont essentielles à tous les processus biologiques. Elles agissent par exemple comme enzymes et catalysent pratiquement toutes les réactions biochimiques, elles transportent et stockent d'autres molécules, comme l'oxygène, elles transmettent les impulsions nerveuses et contrôlent la croissance et le développement. Les protéases constituent l'une des plus grandes classes de protéines. Les protéases clivent d'autres protéines et jouent par conséquent un rôle fondamental dans la production, l'activation, la désactivation et la dégradation des protéines. En termes simples, les protéases régulent et contrôlent la fonction des protéines.
Pour le clivage des protéines, les protéases nécessitent des molécules d'eau. Par conséquent, on a supposé que les protéases ne peuvent agir qu'en milieu aqueux et non dans le milieu anhydre d'une membrane cellulaire. Cette supposition a été étayée par le fait que jusqu'à présent seules les protéases qui clivent les protéines en milieu aqueux ont été identifiées. Cependant, les signes indiquant des clivages de protéines dans les membranes cellulaires se sont accumulés au cours des 5 à 10 dernières années. On a également découvert des enzymes nécessaires à ces réactions. On n'est cependant pas parvenu à démontrer qu'elles sont en fait des protéases capables de cliver des protéines. Etant donné que toutes ces enzymes sont nécessaires aux processus régulateurs importants dans les cellules, comme par exemple le contrôle du métabolisme des lipides et du cholestérol ou du développement des organes, elles sont particulièrement intéressantes pour la médicale. L'une d'entre elles est la préséniline qui joue un rôle causal dans la genèse de la maladie d'Alzheimer.
Description de l'ouvrage: identification d'une nouvelle protéase
Dans l'ouvrage récompensé, nous décrivons l'identification d'une nouvelle protéase, la signal peptide peptidase (SPP). Nous sommes partis de l'observation qu'une protéine intéressante pour nous est vraisemblablement clivée dans une membrane cellulaire. Afin de mieux examiner cette réaction, nous avons isolé les composants nécessaires d'une cellule et développé un système de test simple. En outre, nous avons synthétisé un inhibiteur avec lequel nous avons pu inhiber le clivage des protéines observé de façon ciblée et marquer la protéase inconnue. Au moyen de la spectrométrie de masse, nous avons ensuite identifié la protéase marquée. L'enzyme inconnue jusqu'à présent, la SPP, possède toutes les propriétés que nous attendons d'une protéase qui clive des protéines dans les membranes cellulaires. La question suivante s'est alors posée à nous : comment pouvons-nous démontrer que la SPP en est en effet capable ? La chose la plus simple aurait été de purifier la SPP et de démontrer son activité de clivage par un test d'activité. Jusqu'à présent, ceci n'a été possible avec aucune enzyme de ce type, ni avec la SPP. Par conséquent, nous avons choisi une autre stratégie et transféré le gène de la SPP humaine dans des cellules de levure. Les levures ne possèdent pas de SPP et ne peuvent pas cliver notre protéine modèle. Par contre, les levures modifiées qui peuvent maintenant produire la SPP humaine, étaient également capables de cliver notre protéine modèle. Par conséquent, nous ne pouvions pas seulement identifier une nouvelle enzyme qui a l'aspect d'une protéase intramembranaire, mais également démontrer pour la première fois qu'une telle enzyme est en effet une protéase.
La fonction de la SPP dans la surveillance du système immunitaire
Le système immunitaire humain a pour fonction de défendre l'organisme contre les germes pathogènes et d'éliminer les cellules pathologiques. Les protéines MHC I, dont il existe un grand nombre de types différents, jouent un rôle important dans cette fonction. Les protéines MHC I présentent des signaux à la surface des cellules corporelles et communiquent ainsi au système immunitaire que la cellule est en bon état ou que la cellule porte un agent pathogène et est par exemple infectée par un virus. Etant donné que les protéines MHC I sont très importantes pour notre système immunitaire, leur production est contrôlée minutieusement. Ainsi, un sous-produit est généré lors de la production des protéines MHC 1 que l'on rencontre dans pratiquement tous les précurseurs des protéines MHC I. Le sous-produit est traité au cours d'un processus complexe et est finalement également présenté à la surface des cellules corporelles sous forme d'épitope HLA-E. Le déroulement exact de ce processus n'était pas clair. Ce n'est qu'après avoir pu démontrer que la SPP était également essentielle à la production de l'épitope HLA-E que le chemin parcouru par la production s'est révélé. Ce résultat était important afin de connaître enfin tous les détails du rôle des épitopes HLA-E. Etant donné que les épitopes parcourent le chemin de la production démontré et qu'ils sont présentés sur la surface cellulaire, ils signalisent au système immunitaire que la cellule a produit des protéines MHC I et qu'elle peut par conséquent participer activement à la défense contre les agents pathogènes. Si les épitopes font défaut sur la surface cellulaire, des cellules tueuses naturelles passent à l'attaque et éliminent la cellule vraisemblablement pathogène.
Le rôle des épitopes HLA-E pourrait aller bien au-delà de la simple signalisation de la production des protéines MHC I. Toutes les enzymes y participant sont également nécessaires à d'autres fonctions de la cellule. Ceci est également très probable pour la SPP. Nous trouvons également la protéase dans des organismes qui ne disposent pas d'un système immunitaire complexe comme le nôtre et qui ne produisent pas d'épitopes HLA-E. Des expériences réalisées sur des mouches du vinaigre (drosophiles) ou sur la fausse arabette (Arabidopsis) permettent de déduire des indices d'autres fonctions importantes. Dans les deux organismes, la SPP est essentielle au développement embryonnaire. Si la SPP est par conséquent importante pour le bon fonctionnement d'une cellule, tout comme le sont les nombreuses autres enzymes impliquées dans la production des épitopes HLA-E, les épitopes reflètent également l'état de santé de la cellule à la surface de la cellule. Si l'une de ces enzymes ne fonctionne pas de façon optimale, il y a moins ou pas d'épitopes qui apparaissent, et la cellule est attaquée et éliminée par les cellules tueuses naturelles.
La parenté avec la préséniline et la signification dans la sur la maladie d'Alzheimer
Une comparaison avec la banque de données génétiques a démontré que le génome humain contient encore quatre autres enzymes apparentées à la SPP. Pour l'instant, nous ne pouvons que spéculer sur leur fonction. Nous supposons qu'il s'agit également de protéases intramembranaires qui contrôlent les processus régulateurs dans les cellules. La comparaison avec la banque de données a également montré que la SPP présente des points communs avec la préséniline et qu'elle appartient au même type de protéase. Ce résultat a été d'une importance majeure pour la sur la maladie d'Alzheimer. Dans la maladie d'Alzheimer, des produits de dégradation toxiques d'une protéine sont générés dans le cerveau. A court ou à long terme, ceci entraîne la mort des cellules nerveuses et finalement les symptômes de la maladie d'Alzheimer. La préséniline est impliquée dans la production de ces produits de dégradation toxiques. Pour l'industrie pharmaceutique, la préséniline est par conséquent l'une des cibles thérapeutiques ("Drug Targets") éventuelles les plus importantes dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Les inhibiteurs de la préséniline pourraient empêcher la production des produits de dégradation toxiques. Le rôle de la préséniline a cependant été obscur pendant longtemps. On a supposé qu'elle pourrait être une protéase. Cette thèse a cependant été controversée avec véhémence. Seules l'identification de la SPP et surtout la mise en évidence de son activité protéasique ont contribué considérablement au fait que la préséniline apparentée soit maintenant reconnue comme protéase. Ceci a également permis une meilleure compréhension générale du rôle de la préséniline dans la genèse de la maladie d'Alzheimer.
La démonstration des points communs entre la SPP et la préséniline a également mis en évidence les risques des inhibiteurs de la préséniline. Nous avons pu montrer que de nombreux inhibiteurs de la préséniline bloquent également la SPP de façon très efficace et qu'ils auraient donc pu entraîner des effets secondaires supplémentaires chez les patients. Ce résultat est important pour le développement de nouveaux inhibiteurs qui doivent être conçus de sorte à inhiber le préséniline, mais non la SPP.
Les virus de l'hépatite C tirent profit de la SPP; un nouvel élément dans la lutte contre l'hépatite C?
L'hépatite C est l'une des maladies virales les plus fréquentes dans le monde et l'une des causes principales de la cirrhose du foie et de l'hépatocarcinome. Environ 200 à 400 millions de personnes en sont atteintes. Malheureusement, les possibilités de guérir l'hépatite C sont très restreintes. Pour cette raison, on intensément de nouvelles stratégies. Comme tous les virus, les virus de l'hépatite C se reproduisent également dans les cellules corporelles et endommagent ainsi l'organisme infecté. Ils agissent en reprogrammant les cellules corporelles de telle manière que celles-ci produisent des éléments viraux. Les virus tirent par conséquent profit des enzymes de la cellule pour se reproduire. Dans un autre ouvrage, nous avons pu montrer que les virus de l'hépatite C exploitent entre autres la SPP. La SPP est nécessaire à la production des éléments viraux qui enveloppent les gènes viraux dans le virus prêt. Si l'on bloquait l'activité protéasique de la SPP par un inhibiteur, la cellule infectée ne pourrait probablement plus produire de nouveaux virus et l'infection virale serait stoppée. De même que la préséniline dans la maladie d'Alzheimer, la SPP pourrait être une cible thérapeutique ("Drug Target") pour le traitement de l'hépatite C. Il reste à élucider dans quelle mesure ce scénario est effectivement réaliste et si une inhibition de la SPP est compatible avec la fonction qu'elle assure dans la surveillance du système immunitaire.
Weihofen A, Binns K, Lemberg MK, Ashman K, Martoglio B.
Identification of signal peptide peptidase, a presenilin- type aspartic protease
Science Vol 296, pp. 2215-2218,
E-Mail:
Cette adresse e-mail est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.
