Recherche fondamentale en système cardiovasculaire

Dr Paolo Silacci Lausanne

Résumé

L'athérosclérose est une maladie multifactorielle complexe entraînant la majeure partie de la morbidité et de la mortalité d'origine cardiovasculaire dans la société occidentale.
Les facteurs de risque incluent plusieurs traits caractéristiques liés au style de vie, comme le tabagisme et l'obésité, ainsi que d'autres facteurs liés à une prédisposition génétique comme l'hypertension artérielle et l'hypercholestérolémie pour n'en citer que quelques-uns. Au cours de ces dix dernières années, les conditions hémodynamiques ont été reconnues comme jouant un rôle actif dans la physiopathologie de l'athérosclérose. Incontestablement, la localisation préférentielle des plaques d'athérosclérose dans les vaisseaux sanguins est liée à la présence de caractéristiques inhabituelles du flux sanguin. L'étude de l'influence des conditions du flux sanguin sur la structure et la fonction endothéliales dans un modèle expérimental a fourni des informations précieuses. Toutefois, des modèles in vivo souffrent de limitation lorsque des conditions hémodynamiques spécifiques sont modifiées en raison des mécanismes de feed-back excessifs. Afin d'éviter cette limitation, nous avons développé un système de débit in vitro permettant le contrôle parfait des forces hémodynamiques individuelles. Ce modèle nous a permis de décrire les différentes contributions de la pression, de la distension et du taux de cisaillement sur la fonction endothéliale. Des substances vasomotrices comme l'oxyde nitrique et endothéline-1, le stress oxydatif et des composants hémostatiques ont été caractérisés dans les différentes conditions de débit qui dominent sur des zones de plaque libre comparées à des zones de plaque inclinée, en utilisant le système de perfusion in vitro avec des lignées de cellules primaires et des cellules endothéliales.

Nous avons très récemment identifié une nouvelle protéine appartenant à la superfamille des gelsolines qui semble modulée selon les conditions de flux. Ce résultat confirme que la cellule endothéliale est capable de discriminer les conditions de flux sur plaque inclinée des conditions de flux sur plaque libre, tous les autres paramètres hémodynamiques restant constants. La protéine isolée par une approche protéomique a été identifiée comme étant Cap G. Des analyses précédentes de distribution cellulaire dans des fibroblastes ont montré que Cap G est principalement associée au noyau et à la membrane. Comme les autres membres de la famille des gelsolines, Cap G peut participer au remodelage Ca2+-dépendant du cytosquelette. Dans des cellules endothéliales exposées au flux unidirectionnel (des conditions mimant la plaque libre), Cap G est rapidement associée au cytosquelette. Cet enrichissement en Cap G associée au cytosquelette est cohérent avec le rôle putatif de Cap G dans la modulation de la réorganisation du squelette induit par le flux, entraînant une élongation et un alignement de la cellule en direction de celui-ci. De plus, les conditions de débit favorisant la dysfonction endothéliale et qui ne parviennent pas à déclencher des modifications morphologiques des cellules endothéliales, n'ont pas non plus réussi à induire une telle augmentation du taux de Cap G associée au cytosquelette, étayant ainsi cette hypothèse.

Le débit unidirectionnel augmente aussi le taux de Cap G associée au noyau.
L'augmentation de Cap G nucléaire est principalement observée après vingt-quatre heures d'exposition à un flux unidirectionnel. La localisation dans le noyau de Cap G et le rôle fonctionnel de cette augmentation du Cap G nucléaire par le flux unidirectionnel doivent encore être étudiés, mais des rapports récents ont démontré l'existence d'une voie de signalisation de la phosphoinositide nucléaire impliquée dans la réorganisation de la chromatine. Cette observation associée à la capacité connue de Cap G d'interférer avec cette voie de signalisation sont cohérentes avec la contribution de Cap G à la modulation de la structure de la chromatine dans des cellules exposées au flux. De plus, Cap G pourrait agir sur la transcription génique par une liaison directe avec l'ADN, comme pourrait le suggérer la présence d'un domaine de liaison ADN c-myc-like. Une autre observation importante de cette étude est que le flux sur plaque inclinée n'a pas permis d'induire une augmentation du taux de Cap G associée au noyau. Nous avons en outre démontré, dans un test in vitro, le potentiel de Cap G à augmenter la migration des cellules endothéliales par surexpression, suggérant que l'augmentation du taux de cette protéine pourra accélérer le processus de réparation endothéliale.

En conclusion, nous avons apporté des preuves montrant que Cap G est un bon candidat à la sensibilité différentielle des cellules endothéliales au flux sur plaque libre par rapport au flux sur plaque inclinée. Des études supplémentaires seront nécessaires pour évaluer le rôle de Cap G dans ce processus et pour mieux comprendre la physiopathologie de l'athérosclérose.

Pellieux C, Desgeorges A, Haziza Pigeon C, Chambaz C, Yin H, Hayoz D, Silacci P.
Cap G: a gelsolin-family protein modulating protective effects of unidirectional shear stress
J Biol Chem, in Press
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Résumé du travail primé
Cap G, un modulateur clé de la réponse des cellules endothéliales aux forces hémodynamiques	64 Kb