Recherche fondamentale en urologie et néphrologie

Dr Carsten Wagner Zurich

Stimulation de l'excrétion d'acide par une Stimulation non génomique de H+-ATPases vacuolaires par l’aldostérone dans des cellules intercalaires du tubule rénalvoie non conventionnelle

Résumé
Le rein joue un rôle essentiel dans la régulation de l’équilibre acidobasique. Il excrète des protons par les urines pour éviter une acidité excessive (acidose). La quantité de protons excrétée doit toutefois être parfaitement adaptée au métabolisme global, car une excrétion excessive entraînerait également un déséquilibre de l’homéostasie acidobasique. On discute d’une série de facteurs qui contrôlent cette adaptation régulée, parmi lesquels figurent différentes hormones telles que l’endothéline et l’aldostérone. Un déficit chronique en aldostérone entraîne une diminution de l’excrétion d’acide et une acidose. Dans la présente étude, on a examiné les effets à court terme de l’aldostérone sur l’activité de pompes à protons de type vacuolaire. Les pompes à protons de type vacuolaire sont les principaux responsables de l’excrétion finale des protons dans les urines et sont ainsi essentielles à la régulation de l’équilibre acidobasique.
L’activité des pompes à protons de type vacuolaire a été stimulée plusieurs fois en l’espace de quelques minutes par l’aldostérone. L’aldostérone fait partie de la classe des hormones stéroïdiennes qui modifient habituellement la transcription et la translation génétiques par des récepteurs spécifiques (par ex. le récepteur minéralocorticoïde de l’aldostérone), c.-à-d. qui stimulent ou inhibent la production de protéines dans les cellules. L’action stimulante de l’aldostérone sur l’activité de la pompe à protons a toutefois été observée indépendamment du récepteur minéralocorticoïde ou de modifications de la transcription et de la translation. Ceci indique un effet appelé non génomique, qui modifie l’activité des cellules par des cascades rapides de signalisation. Jusqu’à présent, de tels effets de l’aldostérone n’ont pu être décrits que dans de rares cas. Différents éléments de la cascade rapide de signalisation ont fait l’objet d’une analyse approfondie. L’aldostérone a entraîné une augmentation rapide et transitoire de la concentration calcique intracellulaire. On a de plus pu mettre en évidence que l’activité de différentes enzymes et kinases, comme la phospholipase C, la protéinekinase C et les MAP kinases de la famille ERK1/2 étaient nécessaires à la stimulation. L’objectif de cette cascade de signalisation semble finalement être l’insertion accrue de pompes à protons dans la membrane cellulaire, ce qui va permettre aux cellules d’augmenter la sécrétion de protons.

Importance de la
La régulation de l’équilibre acidobasique est déterminée et influencée par de nombreux facteurs. Tant les poumons que les reins doivent, en tant qu’organes décisifs, intégrer ces différents inputs et les coordonner. Ceci semble d’une part se faire par des mécanismes locaux directs et d’autre part, par des facteurs ayant une action systémique, comme les hormones. L’hormone stéroïdienne aldostérone régule en premier lieu l’équilibre sodique du corps et participe ainsi à la tension artérielle. On connaît depuis longtemps le rapport existant entre l’équilibre sodique, l’aldostérone et la capacité du rein à excréter l’acide. C’est pourquoi l’un des objectifs de notre travail est de comprendre quels mécanismes relient l’équilibre sodique à l’homéostasie acidobasique et quel est le rôle de l’aldostérone dans ces mécanismes. L’identification d’aldostérone en tant qu’hormone stimulant de manière aiguë l’excrétion d’acide met en évidence une autre fonction de cette hormone importante, ainsi qu’un mécanisme de l’interaction entre équilibre sodique et excrétion d’acide. Des s plus approfondies doivent identifier des facteurs supplémentaires susceptibles d’influencer et de réguler la capacité du rein à excréter l’acide. Il peut aussi bien s’agir de capteurs et de mécanismes de régulation locaux que d’autres hormones dont le seul objectif n’est pas le rein.
La rapidité de l’action de l’aldostérone par une cascade de signalisation non génomique représente une voie de régulation inhabituelle pour cette hormone. Alors que l’effet classique de l’aldostérone passe par la modification de l’expression des gènes et des protéines, seuls quelques exemples d’effet non génomique sont connus et étudiés. Une série d’expériences laisse supposer que l’aldostérone a besoin d’un récepteur dans la membrane cellulaire, dont l’identité moléculaire n’est à ce jour pas connue. En poursuivant les s relatives à la cascade de signalisations intracellulaires, on pourra identifier et caractériser davantage la fonction et les propriétés de ce récepteur.

Winter C, Schulz N, Giebisch G, Geibel JP, Wagner CA. Nongenomic stimulation of vacuolar H+-ATPases in intercalated renal tubule cells by aldosterone. Proc Natl Acad Sci U S A, 101: 2636-41, 2004
E-Mail: Cette adresse e-mail est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.

Résumé du travail primé
Stimulation non génomique de H+-ATPases vacuolaires par l’aldostérone dans des cellules intercalaires du tubule rénal	10 Kb