Bereich: Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems

Dr Tiziana Borsello Lausanne		PD Dr Lorenz Hirt Lausanne		PD Dr Christophe Bonny Lausanne

Résumé
Malgré un effort international considérable dans le domaine de la , l’efficacité des traitements actuels des accidents vasculaires cérébraux est limitée. Dans le cas de l’ischémie cérébrale, qui est la plus fréquente, l’occlusion d’un vaisseau prive les tissus cérébraux d’oxygène et d’éléments nutritifs, entraînant la mort de nombreux neurones par un processus appelé excitotoxicité. Ceci implique la libération massive de glutamate, un acide aminé excitateur, qui sert à la communication entre les neurones dans le cerveau normal. Dans les zones cérébrales ischémiées, la libération de glutamate est si importante que les neurones sont surstimulés, ce qui entraîne des cascades biochimiques (des chaînes de réaction) qui finissent par les tuer.
Cette suite d’événements a été étudiée pendant presque 20 ans et les scientifiques ont rapidement mis au point des médicaments permettant de l’interrompre. Ceux-ci ont fait espérer une avancée clinique, car lorsqu’ils étaient administrés à des rats et à des souris au moment de l’occlusion de l’artère cérébrale, ils permettaient d’éviter une grande partie des lésions cérébrales. Mais lorsqu’ils étaient administrés à des patients présentant un accident vasculaire cérébral (AVC), c’était un échec total, en partie du fait qu’ils ne protègent le cerveau que lorsqu’ils sont administrés au moment de l’ischémie ou dans les 2 à 3 heures qui suivent, alors que très peu de patients présentant un AVC arrive à l’hôpital en un laps de temps aussi court.
On sait que l’excitotoxicité active la voie de signalisations intracellulaires de la c-Jun-N-terminal kinase (JNK), une voie de signalisation de la kinase qui déclenche les mécanismes de mort cellulaire. Nous avons évalué l’efficacité d’un nouvel inhibiteur de la JNK appelé D-JNKI1. Le D-JNKI1 est un peptide composé de D-acides aminés, dont la séquence est basée sur le domaine de liaison de la JNK de la protéine d’échafaudage IB1-JIP1 liée à la séquence TAT de la protéine VIH-TAT qui permet la pénétration intracellulaire. Cette molécule pénètre dans la cellule, résiste à la dégradation par des enzymes protéolytiques et bloque l’accès de la JNK à un grand nombre de ses cibles.
Nous avons d’abord montré que le D-JNKI1 protégeait totalement des cultures de neurones cérébraux contre l’excitotoxicité in vitro et nous avons ensuite démontré que cette nouvelle molécule pouvait fortement protéger le cerveau contre l’ischémie. Nous avons obtenu une forte protection dans deux modèles animaux d’ischémie cérébrale, dans le sens d’une occlusion proximale transitoire de l’artère cérébrale moyenne chez la souris adulte et d’une occlusion distale permanente chez le jeune rat. Dans le premier modèle, l’administration intra-cérébro-ventriculaire 6 heures encore après l’occlusion a réduit le volume de la lésion de plus de 90%, une protection qui s’est poursuivie pendant au moins 14 jours et qui était associée à une amélioration des performances motrices. Dans le second modèle, l’administration systémique a réduit la lésion de 78% 6 heures après l’ischémie et de 49% 12 heures après l’ischémie. La protection était corrélée à la prévention d’une augmentation de l’activation de c-Jun et de la transcription de c-fos. Compte tenu de sa longue fenêtre thérapeutique et de son puissant effet tant sur le volume de l’infarctus que sur le résultat fonctionnel, ce peptide résistant à la protéase est un agent neuroprotecteur prometteur dans le traitement de l’ischémie cérébrale.
Importance de l’ouvrage
Au niveau mondial, l’accident vasculaire cérébral est la troisième cause de mortalité et la première cause d’invalidité chez l’adulte et sa prévalence va augmenter proportionnellement à l’augmentation du vieillissement de la population.
Le seul traitement spécifique dont on dispose pour l’AVC est la thrombolyse dans les trois heures qui suivent le début de l’AVC. La thrombolyse est destinée à rétablir le flux sanguin, mais cette approche thérapeutique est limitée aux patients qui arrivent à l’hôpital dans les 3 heures qui suivent le début de leurs symptômes et qui sont soigneusement sélectionnés pour réduire le risque d’une hémorragie cérébrale dangereuse. C’est pourquoi on a besoin d’un traitement pour les nombreux patients qui ne peuvent pas bénéficier d’une thrombolyse.
La stratégie récemment développée relative à un petit peptide qui pénètre dans la cellule (D-JNK-1) offre un nouvel espoir dans le traitement de l’AVC. Le présent document décrit la puissante action neuroprotectrice du D-JNKI1, montrant que cette molécule empêche entièrement la mort neuronale in vitro et assure une forte protection contre deux différents modèles d’ischémie cérébrale in vivo, chez la souris adulte et chez le jeune rat et ce, sans effets secondaires. Il est important de noter que le niveau de protection est très élevé, même avec une administration unique retardée (de respectivement 6 et 12 heures), ce qui suscite de grands espoirs pour une utilisation future chez les patients AVC. D’autres investigations précliniques sont en cours dans ce sens.

Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C (2003)
A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia.
Nat Med 9:1180-1186

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ésumé du travail primé
Un inhibiteur peptidique de la c-Jun N-terminal kinase protège contre l’excitotoxicité et l’ischémie cérébrale	12 Kb