Recherche fondamentale en système cardiovasculaire

Prof. Zhihong Yang Fribourg		Hema Viswambharan Fribourg

Résumé
La sclérose des artères (artériosclérose) et ses conséquences cliniques désastreuses restent encore la cause de mortalité la plus importante dans les pays industrialisés. Des travaux de indiquent que différents facteurs de risque comme des taux élevés de cholestérol dans le sang (hypercholestérolémie), l’obésité, le diabète (diabète sucré), ainsi qu’une tension artérielle élevée (hypertension) endommagent la couche interne des vaisseaux, appelée cellules endothéliales. La lésion des cellules endothéliales vasculaires met en route le processus artérioscléreux. Cela favorise le dépôt de cholestérol sur la paroi vasculaire, ainsi que la formation de caillots et peut entraîner un rétrécissement des vaisseaux, une oblitération vasculaire aiguë, un infarctus du myocarde, voire même une mort cardiaque subite.
On sait depuis longtemps que le seul taux sanguin de cholestérol ne donne que peu d’indications concernant les dangers. Ce qui est déterminant, c’est le rapport entre le High-Density-Lipoprotein (HDL)-cholestérol ou bon cholestérol et le Low-Density-Lipoprotein(LDL)-cholestérol ou mauvais cholestérol. Le HDL-cholestérol est qualifié de facteur vasculoprotecteur. À ce jour, on ne savait pas précisément pourquoi il était bon. Toutefois, le transport du cholestérol hors des parois vasculaires calcifiées joue un rôle important. Cela signifie que la fraction HDL absorbe le cholestérol excédentaire dans les vaisseaux sanguins et le ramène vers le foie, où le cholestérol sera excrété avec les sucs biliaires dans l’intestin. Mais la fraction HDL peut faire bien plus encore. Un nombre croissant de nouvelles études indiquent qu’une action directe du HDL sur la paroi vasculaire, en particulier sur les cellules endothéliales, pourrait contribuer de manière considérable à une action vasculoprotectrice. Ainsi que le montre notre , la fraction native du HDL, ainsi qu’un HDL (rétabli) produit artificiellement, libère du monoxyde d’azote (NO) hors des cellules endothéliales, a une action vasodilatatrice et inhibe l’agrégation plaquettaire. La libération de NO est initiée par l’activation d’une cascade enzymatique dans les cellules, la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-Kinase)-Akt-NO-synthase endothéliale (eNOS). Notre montre de plus que les cellules endothéliales humaines saines ne forment que des quantités minimes de facteur tissulaire qui joue un rôle essentiel dans la formation de caillots. La formation endothéliale de facteur tissulaire subit une forte régulation positive par la thrombine, une puissante enzyme de la coagulation, ce qui accélère la formation de caillots dans la couche interne des vaisseaux. La formation endothéliale accrue du facteur tissulaire par la thrombine peut être nettement réduite par le HDL. Deux mécanismes y contribuent: d’une part, l’inhibition de la petite protéine G RhoA par le HDL et d’autre part, l’activation de l’enzyme PI3-kinase. Les enzymes Akt et eNos situées en aval de la PI3-kinase ne participent pas à l’inhibition de la formation du facteur tissulaire.

Importance de l’ouvrage
Les résultats de notre mettent en évidence un nouveau mécanisme des effets vasculoprotecteurs du bon HDL-cholestérol. Le HDL stimule la libération de NO hors des cellules endothéliales, abaisse le tonus vasculaire et inhibe l’agrégation plaquettaire. De plus, le HDL inhibe la formation du facteur tissulaire par les cellules endothéliales et par conséquent la formation de caillots. Ces effets directs du HDL sur la paroi vasculaire devraient protéger les vaisseaux contre le rétrécissement ou l’oblitération. Jusqu’à présent, l’abaissement du mauvais LDL-cholestérol dans le sang constituait l’objectif principal des s. En revanche, très peu de ont porté sur la façon d’augmenter efficacement le bon HDL-cholestérol dans le sang. La fraction de HDL (rétabli) produite artificiellement pourrait avoir un potentiel thérapeutique contre l’oblitération des vaisseaux.

Viswambharan H, Ming XF, Zhu S, Hubsch A, Lerch P, Vergeres G, Rusconi S, Yang Z. Reconstituted high-density lipoprotein inhibits thrombin-induced endothelial tissue factor expression through inhibition of RhoA and stimulation of phosphatidylinositol 3-kinase but not Akt/endothelial nitric oxide synthase.
Circ Res. 2004;94:918-925.
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Résumé du travail primé
Pourquoi le (HDL) cholestérol est le «bon»	10 Kb