Recherche fondamentale en rhumatologie, immunologie et immunologie clinique

Dr Hans Christian Probst Zurich

Des cellules dendritiques inactives induisent une tolérance périphérique des cellules T CD8+ par PD-1 et CTLA-4

Résumé
Les cellules T cytotoxiques protègent les vertébrés supérieurs contre les infections dues à des virus et à d’autres agents pathogènes, qui prolifèrent au sein de la cellule et qui sont par conséquent hors de portée des molécules solubles du système immunitaire, tels que les anticorps et les protéines du complément. Lorsqu’une telle cellule T reconnaît une cellule infectée, elle peut la tuer en libérant des molécules cytotoxiques, empêchant ainsi la propagation de l’agent pathogène. Les cellules T reconnaissent les cellules infectées au moyen de peptides courts, les produits de dégradation des protéines des agents infectieux, qui sont présentés à la surface cellulaire. Ces peptides ne se distinguent pas fondamentalement des peptides endogènes également présentés à la surface cellulaire et qui résultent de la dégradation de protéines cellulaires. Afin de prévenir la destruction de tissus sains, il est par conséquent nécessaire que les cellules T sachent reconnaître les peptides qui indiquent la présence d’agents pathogènes et puissent ainsi soumettre la cellule à la destruction. Par ailleurs, les cellules T qui reconnaissent des peptides issus de protéines endogènes sont déjà éliminées pendant leur maturation dans le thymus. Ce processus appelé sélection négative ou tolérance centrale ne peut toutefois pas éliminer toutes les cellules T potentiellement auto-réactives et des cellules T qui reconnaissent des peptides endogènes peuvent quitter le thymus. Ces cellules T auto-réactives sont contrôlées par un mécanisme appelé tolérance périphérique. À partir de nouvelles souris transgéniques, nous avons récemment mis en évidence que les cellules dendritiques, les mêmes cellules qui déclenchent les réponses des cellules T contre des agents pathogènes, étaient également responsables de l’induction et du maintien de la tolérance périphérique. Les cellules dendritiques sont présentes dans les tissus périphériques où elles peuvent capturer des antigènes. Ces antigènes sont transportés par les cellules dendritiques dans les organes lymphatiques secondaires, comme les ganglions lymphatiques ou la rate, et y sont présentés aux cellules T. En l’absence d’infections et d’inflammations, les cellules dendritiques sont alors à l’état de repos et ne peuvent activer aucune cellule T. Les cellules dendritiques sont activées (phénotype) par des composants de microorganismes ou par des substances médiatrices de l’inflammation et peuvent déclencher des réponses des cellules T. Notre modèle de souris transgéniques permet d’induire la présentation de peptides viraux sur des cellules dendritiques, sans nécessairement les activer. Nous sommes ainsi en mesure d’étudier la présentation des antigènes par des cellules dendritiques inactives. Nous avons ainsi pu montrer que lorsque des cellules T reconnaissaient des antigènes sur des cellules dendritiques, c’était uniquement le degré de l’activation de la cellule dendritique qui déterminait l’activation ou l’inactivation des cellules T. Alors que des cellules dendritiques activées déclenchent une réponse de la cellule T, la présentation des antigènes par des cellules dendritiques inactives induisent une tolérance des cellules T. Dans le présent travail, nous avons utilisé ce modèle de souris pour étudier les mécanismes et les interactions moléculaires par lesquels les cellules dendritiques induisent une tolérance périphérique des cellules T. Nous avons pu montrer que la tolérance périphérique était strictement spécifique de l’antigène et récessive, c’est-à-dire qu’elle ne concerne que les cellules T qui avaient effectivement reconnu des peptides sur des cellules dendritiques inactives. Des cellules T ayant d’autres spécificités et des cellules T de même spécificité, mais qui n’ont pas eu l’occasion de voir leur antigène sur des cellules dendritiques inactives, ne sont pas inactivées. Avec les protéines de surface PD-1 et CTLA-4 des cellules T, nous avons identifié deux molécules-clés pour l’induction d’une tolérance périphérique. Lorsque les signaux passant par cette molécule ont été inhibés, les cellules dendritiques inactives n’étaient pas en mesure d’inactiver des cellules T. En revanche, en l’absence de signaux passant par PD-1 et CTLA-4, les cellules T ont été activées au lieu d’être inactivées. Le rôle-clé des molécules PD-1 et CTLA-4 pour l’induction de la tolérance périphérique des cellules T que nous avons mis en évidence contribue à la compréhension des maladies auto-immunes développées par des souris déficientes en PD-1 et en CTLA-4.

Importance de l’ouvrage
Ces résultats représentent une contribution importante à la compréhension de la tolérance périphérique des cellules T. L’importance de la tolérance périphérique des cellules T dans la protection de l’auto-immunité est illustrée par le fait que les souris présentant un déficit en PD-1 ou en CTLA-4 , c’est-à-dire des molécules que nous avons identifiées comme ayant un rôle déterminant dans l’induction de la tolérance périphérique, développent spontanément des maladies auto-immunes. Une étude détaillée des mécanismes de la tolérance périphérique des cellules T est nécessaire à une meilleure compréhension de la pathogenèse des maladies auto-immunes.
Des s conduites au cours des années passées ont permis de montrer que la tolérance périphérique des cellules T freinait la formation de réactions immunitaires contre des cellules dénaturées, empêchant ainsi le contrôle tumoral par le système immunitaire. À la lumière de ces considérations, l’identification des interactions cellulaires et moléculaires à l’origine de la tolérance périphérique des cellules T semble être d’une importance capitale pour l’immunothérapie des cancers.

Probst HC, McCoy K, Okazaki T, Honjo T and van den Broek M. Resting dendritic cells induce peripheral CD8+ T cell tolerance through PD-1 and CTLA-4. Nat. Immunol (2005), 6(3): 280-6.
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Résumé du travail primé
Mécanismes de l'induction de la tolérance des cellules T par des cellules dendritiques	11 Kb