Recherche fondamentale en urologie et néphrologie

Dr Gérald Tuffin Berne

Ciblage des cellules mésangiales grâce aux immunoliposomes : une stratégie prometteuse pour le transport spécifique de médicaments vers les reins

Résumé
Les maladies rénales chroniques conduisant à une insuffisance rénale avancée causent une morbidité importante. Les modalités de traitement habituelles comme la dialyse et la transplantation de reins sont chères et accompagnées d’un risque élevé de complications. Les perturbations rénales inflammatoires, telles que les formes de glomérulonéphrite causées par les cellules mésangiales (ex. néphropathie à IgA), représentent l’une des causes majeures de maladies rénales terminales. Ces maladies restent très difficiles à traiter par les thérapies médicamenteuses systémiques conventionnelles. C’est pourquoi nous avons développé des immunoliposomes capables de transporter des principes actifs directement vers un certain type de cellules rénales, à savoir les cellules mésangiales.
Le mésangium rénal contient des cellules mésangiales et une matrice extracellulaire. Il joue un rôle cru-cial dans le maintien de l’architecture et de la fonction des capillaires au sein d’une structure rénale spéci-fique : le glomérule. Ce dernier est le compartiment responsable de la filtration du sang dans les reins, ce qui aboutit à la formation de l’urine primaire. Les cellules mésangiales jouent un rôle central dans le main-tien de la structure et de la fonction du glomérule rénal car elles assurent un remodelage constant de l’intégrité glomérulaire. Grâce à leurs propriétés contractiles, elles peuvent également participer à la régu-lation de la surface de filtration glomérulaire. En outre, les cellules mésangiales sont vraisemblablement impliquées dans la réponse locale et capables de produire un grand nombre de facteurs d’inflammation et de cytokines. Elles sont aussi réceptives à de nombreux signaux hormonaux locaux ou systémiques.
Les liposomes sont des microvésicules formées par une membrane de phospholipides agencés en bi-couche. Les liposomes peuvent être dirigés vers une cible spécifique lorsqu’un ligand est fixé à leur sur-face. Si les liposomes sont couplés à un anticorps, ils sont nommés immunoliposomes.
Nous avons construit des immunoliposomes destinés au transport de principes actifs vers les cellules mésangiales. Les cellules mésangiales de rat expriment naturellement une protéine, Thy1.1, à leur sur-face. Nous avons fixé à la surface des liposomes un anticorps nommé OX7 et capable de reconnaître spécifiquement l’antigène Thy1.1. Nous avons donc obtenu des immunoliposomes couplés à OX7 (OX7-IL). Les OX7-IL peuvent encapsuler des médicaments dans leur lumen ou dans leur membrane. Au cours de nos travaux, nous avons montré qu’il était possible de cibler spécifiquement les cellules mésangiales rénales in vivo après une injection intraveineuse d’OX7-IL chez le rat en bonne santé. Les OX7-IL ont été internalisés et se sont accumulés dans les cellules mésangiales. De plus, toutes les cellules mésangiales de tous les glomérules dans les deux reins (donc la totalité des cellules mésangiales de l’organisme) ont été touchées. En outre, des OX7-IL chargés avec une molécule toxique ont conduit à une toxicité sélec-tive des cellules mésangiales chez ces animaux.
Cette étude montre que les immunoliposomes, s’ils contenaient des principes actifs, pourraient conduire au développement de thérapies plus efficaces contre les néphropathies causées par les cellules mésan-giales.

Importance de l’ouvrage
La capacité des OX7-IL à cibler une population entière de cellules mésangiales rénales ouvre la voie vers plusieurs applications intéressantes. Tout d’abord, des OX7-IL chargés de molécules actives conven-tionnelles pourraient être utilisés pour le développement et l’évaluation de nouveaux traitements de la glomérulonéphrite causés par les cellules mésangiales. De plus, des OX7-IL chargés d’ADN, comme des plasmides ou des « small interfering RNA » (siRNA), pourraient conduire à des stratégies de thérapie génique. Cette approche pourrait également être utilisée pour étudier le rôle des protéines dans la patho-physiologie de ces maladies. En fait, une forme expérimentale de glomérulonéphrite causée par les cellu-les mésangiales a été développée chez le rat. Cette glomérulonéphrite, appelée néphrite Thy1.1, pré-sente de fortes similarités avec la forme humaine de glomérulonéphrite causée par les cellules mésangia-les. Les trois principales caractéristiques de cette glomérulonéphrite sont les suivantes : une forte prolifé-ration cellulaire mésangiale, l’accumulation de la matrice glomérulaire et la production de facteurs in-flammatoires par les cellules mésangiales. L’association des OX7-IL et de siRNA spécifiques ou de plasmides pourrait conduire à la compréhension du rôle des protéines suspectées dans un ou plusieurs de ces phénomènes. Ceci pourrait permettre la découverte de nouvelles cibles pharmacologiques et au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Tuffin G, Waelti E, Huwyler J, Hammer C and Marti HP (2005) Immunoliposome targeting to mesangial cells: a promising strategy for specific drug delivery to the kidney. J Am Soc Nephrol 16:3295-3305.

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Résumé du travail primé
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