Zwar ist das primäre Prostatakarzinom (PCa) gut behandelbar, das metastasierende PCa ist jedoch weiterhin mit schädlichen Auswirkungen verbunden und eine sehr ernste therapeutische Herausforderung. Zahlreiche Stresseinflüsse und konventionelle Therapien wie Chemotherapie lösen in den Zellen einen Wachstumsstillstand aus, den man Seneszenz oder auch «vorzeitige Alterung» nennt. Die vorzeitige Alterung gestresster oder geschädigter Zellen in einem Frühstadium verhindert die maligne Transformation (Krebsentstehung); durch Medikamente induzierte Seneszenz in Krebszellen beugt dagegen der Krebsentwicklung und -ausbreitung vor. Unter bestimmten Bedingungen werden alternde Tumorzellen überraschenderweise aber nicht schwächer, sondern sie tragen paradoxerweise dazu bei, dass Tumore sogar noch aggressiver und gleichzeitig resistenter gegen Chemotherapien werden. Dieses Phänomen bereitet vielen Krebsforschenden seit Jahren Kopfzerbrechen.

Ilaria Guccini und Ajinkya Revandkar dachten über dieses ungelöste Problem nach. Ihre beiden zentralen Fragen lauteten: Aus welchem Grund schlägt ein Antitumorprozess fehl und löst Metastasen aus, die für krebsbedingte Todesfälle verantwortlich sind? Und wie kann man verhindern, dass dieser Prozess ausgelöst wird?

Die beiden Forschenden und ihr Team fanden heraus, dass der sogenannte Metalloproteinase-1 Inhibitor (TIMP-1) eine entscheidende Rolle dafür spielt, wie die Alterung der Krebszellen verläuft. Der Verlust von TIMP-1 in alternden Krebszellen führt zu einer Neuprogrammierung der Mikroumgebung des Tumors und dadurch zur Initiierung von Metastasen, was bei Anwesenheit von TIMP-1 im Tumor nicht geschieht. Die Eliminierung dieser vorzeitig gealterten, TIMP-1-defizienten Krebszellen kann diesen Prozess zudem blockieren, was für die senolytische Therapie zur Behandlung von Krebserkrankungen spricht. Dieser «Krebszellenalterungsmodus», den der Tumor selbst auslöst, begünstigt darum unter bestimmten Umständen Metastasen. Einfach ausgedrückt: Ist oder wird das TIMP-1-Gen ruhiggestellt, können vergreiste Krebszellen nochmal loslegen.

Diese Erkenntnisse helfen, bislang unverstandene Prozesse der Tumorzell-Seneszenz bei Prostatakrebs zu verstehen, und können möglicherweise zukünftig die Therapie mit beeinflussen.

Senescence Reprogramming by TIMP1 Deficiency Promotes Prostate Cancer Metastasis. Ilaria Guccini*, Ajinkya Revandkar*, Mariantonietta D’Ambrosio, Manuel Colucci, Emiliano Pasquini, Simone Mosole, Martina Troiani, Daniela Brina, Raheleh Sheibani-Tezerji, Angela Rita Elia, Andrea Rinaldi, Nicolò Pernigoni, Jan Hendrik Rüschoff, Susanne Dettwiler, Angelo M De Marzo, Emmanuel S Antonarakis, Costanza Borrelli, Andreas E Moor, Ramon Garcia-Escudero, Abdullah Alajati, Giuseppe Attanasio, Marco Losa, Holger Moch, Peter Wild, Gerda Egger and Andrea Alimonti. 
Cancer Cell. 2021 Jan 11;39(1):68-82.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2020.10.012
*These authors contributed equally to this work.