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Lauréates et lauréats 2018

Lauréates et lauréats 2018

En 2018, 11 travaux de recherche ont été récompensés par le Prix Pfizer de la Recherche.

Système: Cardiovasculaire, urologie et néphrologie

Système: Infectiologie, rhumatologie et immunologie

Système: Neurosciences et maladies du système nerveux

Système: Oncologie

Système: Pédiatrie

 

Système: Cardiovasculaire, urologie et néphrologie

Dr. Dr. Thomas Wälchli, Hôpital universitaire de Zurich, Université de Zurich et EPF de Zurich

«Nogo-A régule l’architecture du réseau vasculaire dans le cerveau postnatal.»

Malgré d’intenses efforts de recherche, on ne connaît toujours pas aujourd’hui les mécanismes cellulaires et moléculaires qui déterminent la croissance des vaisseaux dans le système nerveux central. C’est la raison pour laquelle il n’existe pas à l’heure actuelle de modulation thérapeutique de cette prolifération vasculaire.

Le but du présent travail de Thomas Wälchli et collègues était de décrire l’effet de la protéine neuro-inhibitrice Nogo-A sur l’angiogenèse et sur les réseaux vasculaires dans le cerveau de souris en développement.

Pour cela, les chercheurs ont étudié l’influence de la Nogo-A aussi bien chez de jeunes souris chez lesquelles la fonction de cette protéine était normale que chez des souris chez lesquelles cette même protéine était génétiquement inhibée. Les structures vasculaires du cerveau ont ensuite été mises en évidence par microtomographie computerisée et analysées par ordinateur. Cette analyse du réseau tridimensionnel a démontré un effet inhibiteur de la protéine Nogo-A sur la croissance capillaire et sur la formation des réseaux capillaires.

Les investigateurs ont pu montrer que la protéine neuro-inhibitrice Nogo-A exerçait aussi, de manière étonnante, une action freinatrice sur la densité vasculaire dans le cerveau de souris en croissance, en particulier au niveau des réseaux capillaires. La protéine Nogo-A a par ailleurs également eu un effet régulateur sur l’intégration des réseaux vasculaires irrigués et fonctionnels. Ces observations relatives à une protéine inhibant l’angiogenèse sont importantes pour la suite de la recherche sur les maladies dépendant de la vascularisation, comme les tumeurs cérébrales, les malformations vasculaires et les accidents cérébrovasculaires.

Nogo-A regulates vascular network architecture in the postnatal brain. Thomas Wälchli, Alexandra Ulmann-Schuler, Christoph Hintermüller, Eric Meyer, Marco Stampanoni, Peter Carmeliet, Maximilian Y. Emmert, Oliver Bozinov, Luca Regli, Martin E. Schwab, Johannes Vogel, Simon P. Hoerstrup. J Cereb Blood Flow Metab. 2017 Feb;37(2):614-631

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Système: Cardiovasculaire, urologie et néphrologie

Dr. Silvia Stringhini, Hôpital universitaire de Lausanne

Dr. Cristian Carmeli, Hôpital universitaire de Lausanne

«La détresse socioéconomique affecte l’espérance de vie aussi fortement qu’un style de vie nocif.»

Le but de ce travail de recherche de Silvia Stringhini, Cristian Carmeli et collaborateurs était de montrer qu’un faible niveau socioéconomique affecte l’espérance de vie aussi fortement que les facteurs de risque importants de certaines maladies non transmissibles. Les auteurs ont utilisé et analysé pour cela les données relatives au statut socioéconomique, à la consommation élevée d’alcool, au tabagisme, à la sédentarité, au diabète, à l’hypertension artérielle et à l’obésité, ainsi qu’à la mortalité, de plus de 1,7 millions de sujets inclus dans 48 études de cohorte réalisées dans 7 pays.
 
Éviter la détresse socioéconomique pourrait prévenir 20% de décès prématurés, soit plus que le diabète, l’hypertension artérielle, l’excès d’alcool et l’obésité. La détresse socioéconomique a diminué l’espérance de vie de 2 ans, autrement dit davantage que l’hypertension, l’obésité et l’excès d’alcool. Les stratégies en matière de santé adoptées à travers le monde pour réduire la mortalité prématurée due aux maladies non transmissibles sont très focalisées sur notre style de vie, mais n’incluent pas le faible niveau socioéconomique.

Cette étude montre qu’un faible niveau socioéconomique a des effets sur la santé comparables à ceux des facteurs de risque bien connus et souligne que la détresse socioéconomique devrait également être prise en compte comme facteur de risque modifiable.

Socioeconomic status and the 25 × 25 risk factors as determinants of premature mortality: a multicohort study and meta-analysis of 1.7 million men and women. Silvia Stringhini*, Cristian Carmeli*, Markus Jokela*, Mauricio Avendaño*, Peter Muennig, Florence Guida, Fulvio Ricceri, Angelo d’Errico, Henrique Barros, Murielle Bochud, Marc Chadeau-Hyam, Françoise Clavel-Chapelon, Giuseppe Costa, Cyrille Delpierre, Silvia Fraga, Marcel Goldberg, Graham G Giles, Vittorio Krogh, Michelle Kelly-Irving, Richard Layte, Aurélie M Lasserre, Michael G Marmot, Martin Preisig, Martin J Shipley, Peter Vollenweider, Marie Zins, Ichiro Kawachi, Andrew Steptoe, Johan P Mackenbach, Paolo Vineis,Mika Kivimäki, for the LIFEPATH consortium. Lancet. 2017 Mar 25; 389(10075): 1229–1237
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Infectiologie, rhumatologie et immunologie

Dr. Cristina Gil Cruz, Hôpital cantonal de Saint-Gall

Dr. Christian Pérez Shibayama, Hôpital cantonal de Saint-Gall

«La détection des agents pathogènes par des cellules du stroma module la réaction inflammatoire de l’intestin.»

Cristina Gil Cruz, Christian Pérez Shibayama et leur groupe de recherche ont voulu connaître le rôle des fibroblastes du stroma (cellules intestinales spécifiques) dans la reconnaissance des germes pathogènes potentiels au cours de la réponse immunitaire. Cette reconnaissance est un processus important pour le maintien de l’intégrité de l’intestin. Les chercheurs ont choisi pour cela un modèle de souris permettant de cibler spécifiquement certaines cellules pour en bloquer la capacité à reconnaître ces signaux microbiologiques.
 
La molécule MyD88 permet aux fibroblastes de reconnaître des virus intestinaux de façon à éviter une activation excessive des cellules immunitaires. L’absence de molécules MyD88 dans les cellules correspondantes du modèle de souris conduit à des réponses immunitaires incontrôlées avec des lésions intestinales sévères.

Ces fibroblastes du stroma interviennent ainsi au besoin comme des régulateurs de la charge immune, modulant les réponses immunitaires en conditions inflammatoires et prévenant par conséquent des lésions immunopathologiques dans l’intestin.

Fibroblastic reticular cells regulate intestinal inflammation via IL-15-mediated control of group 1 ILCs. Cristina Gil-Cruz*, Christian Perez-Shibayama*, Lucas Onder, Qian Chai, Jovana Cupovic, Hung-Wei Cheng, Mario Novkovic, Philipp A Lang, Markus B Geuking, Kathy D McCoy, Shinya Abe, Guangwei Cui, Koichi Ikuta, Elke Scandella & Burkhard Ludewig. Nature Immunology 17, 1388–1396 (2016)
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Infectiologie, rhumatologie et immunologie

Dr. Riddhima Banga, Hôpital universitaire de Lausanne

Prof. Matthieu Perreau, Hôpital universitaire de Lausanne

«Les lymphocytes T folliculaires – une clé dans la compréhension de la persistance du VIH»

Le mécanisme à l’origine de la persistance du VIH-1 après plusieurs années de thérapie antirétrovirale n’est que partiellement élucidé. Par ailleurs, la plupart des études ont été réalisées en milieu sanguin, alors que les ganglions lymphatiques constituent les principaux sièges de la réplication virale. Dans ce contexte, le groupe de recherche de Riddhima Banga et Matthieu Perreau s’est donné pour objectif de déterminer les types de cellules et les types de tissus dans lesquels le VIH persiste malgré une thérapie antirétrovirale conventionnelle.
 
Ils ont donc examiné les cellules infectées par le VIH dans différentes populations de cellules T isolées à partir du sang et des ganglions lymphatiques de sujets traités par une thérapie antirétrovirale. Il s’est avéré qu’une population de cellules T CD4, connues sous le nom de lymphocytes T folliculaires et localisées dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques, constituent le réservoir cellulaire principal du VIH. Ces lymphocytes T folliculaires représentent certes moins de 1% de la population des cellules T CD4 totale, mais elles comptent pour près de 96% du pool global des cellules infectées de manière persistante.

Ces résultats auront des répercussions sur la recherche future dans le domaine du traitement et de la guérison du VIH et pourraient contribuer à développer des approches thérapeutiques permettant de cibler directement les réservoirs cellulaires du VIH.

PD-1+ and follicular helper T cells are responsible for persistent HIV-1 transcription in treated aviremic individuals. Riddhima Banga, Francesco Andrea Procopio, Alessandra Noto, Georgios Pollakis, Matthias Cavassini, Khalid Ohmiti, Jean-Marc Corpataux, Laurence de Leval, Giuseppe Pantaleo, Matthieu Perreau. Nat Med. 2016 Jul;22(7):754-61.

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Système: Infectiologie, rhumatologie et immunologie

Dr. Bénédict Fallet, Université de Bâle

 

Dr. Kerstin Narr, Université de Bâle

«Destruction par l’interféron des cellules B antivirales dans les infections chroniques»

L’immunité humorale avec production d’anticorps constitue l’un des piliers des défenses microbiologiques de l’hôte et de la protection vaccinale. Les infections chroniques s’accompagnent souvent de troubles de la réponse des cellules B. Si l’épuisement des cellules T est un concept connu et bien compris, les mécanismes menant à la destruction des cellules B sont loin d’être élucidés.

Le groupe de recherche de Kerstin Narr et Bénédict Fallet a tenté de mieux comprendre quels étaient les mécanismes expliquant l’insuffisance de la réponse immunitaire lors d’infections virales chroniques. Ils ont utilisé pour cela un modèle de souris avec infection virale chronique et transfert adoptif de cellules B spécifiques génétiquement adaptées au virus, afin d’examiner la réponse des cellules B à une infection persistante.

Les investigateurs ont pu montrer que la forte réaction inflammatoire guidée par l’interféron au début de l’infection virale chronique entraîne un épuisement de la production des anticorps et une baisse de la population de cellules B protectrices à long terme. La découverte de la destruction des cellules B par l’intermédiaire de l’interféron-I ouvre la porte à de nouvelles études pour la prévention et le traitement des affections microbiologiques chroniques.

Interferon-driven deletion of antiviral B cells at the onset of chronic infection. Benedict Fallet*, Kerstin Narr*, Yusuf I. Ertuna, Melissa Remy, Rami Sommerstein, Karen Cornille, Mario Kreutzfeldt, Nicolas Page, Gert Zimmer, Florian Geier, Tobias Straub, Hanspeter Pircher, Kevin Larimore, Philip D. Greenberg, Doron Merkler and Daniel D. Pinschewer. Sci Immunol. 2016 Oct 21; 1(4). 
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Neurosciences et maladies du système nerveux

Dr. Mario Prsa, Université de Genève

Dr. Gregorio Galiñanes, Université de Genève

«Apprentissage neuroprothétique par feedback sensoriel artificiel»

Le groupe de recherche de Mario Prsa et Gregorio Galiñanes a voulu savoir s’il était possible d’utiliser une microstimulation directe du cortex cérébral en tant que feedback d’une «interface cerveau-machine» (par ex. nécessaire pour les prothèses) et a essayé de comprendre le processus d’apprentissage sous-jacent.
 
Pour cela, les investigateurs ont développé une telle interface optique, en combinant la microscopie à deux photons de neurones du cortex moteur et une microstimulation optogénétique de neurones du cortex sensoriel. Des souris ont été entraînées à activer volontairement certains neurones du cortex moteur. Cette activité a été analysée, puis traduite en un feedback adapté de manière proportionnelle et envoyée au cortex sensoriel. Des centaines de neurones voisins ont été simultanément observés optiquement pour détecter des changements éventuels dans le réseau local pendant le processus d’apprentissage.

L’équipe de recherche a découvert que ce feedback sensoriel artificiel aidait les souris à apprendre rapidement à activer certains neurones du cortex moteur. Étonnamment, il s’est trouvé que cet apprentissage était limité à ces cellules bien définies et n’englobait pas les cellules avoisinantes.

Ce travail sur le modèle de la souris donne des informations sur la capacité d’apprentissage et sur les réseaux sensorimoteurs impliqués dans le cortex cérébral. Ces résultats pourraient être importants à l’avenir pour fournir un feedback sensoriel artificiel d’une prothèse d’un membre vers le cerveau chez des personnes souffrant de paralysies.

Rapid Integration of Artificial Sensory Feedback during Operant Conditioning of Motor Cortex Neurons. Dr. Mario Prsa, Dr. Gregorio Galiñanes and Daniel Huber. Neuron. 2017 Feb 22;93(4):929-939.

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Système: Neurosciences et maladies du système nerveux

Prof. Dr. Dr. Dominik Bach, Université de Zurich et PUK Zurich

 

«L’antibiotique doxycycline atténue des souvenirs désagréables.»

Le groupe de recherche de Dominik Bach s’est donné pour objectif de tester une nouvelle thérapie potentielle contre les souvenirs traumatisants chez des sujets sains. Les personnes souffrant de stress post-traumatique sont en proie à des souvenirs spontanés désagréables. Les chercheurs suspectaient, sur la base de tests in vitro, que l’antibiotique doxycycline agissait sur des protéines nécessaires à la mémorisation.
 
Au cours de cet essai clinique, près de 80 sujets en bonne santé ont appris à reconnaître une couleur spécifique associée à des stimuli électriques légèrement douloureux et une autre couleur sans une telle association. Un groupe de patients recevait préalablement 200 mg de doxycycline, alors qu’un groupe contrôle recevait un placebo. Sept jours plus tard, on leur présentait une nouvelle fois les couleurs en mesurant la réaction de stress (un critère pour l’importance des souvenirs désagréables). Le groupe placebo a présenté une réaction de stress plus forte à la couleur associée au choc électrique. Elle était en revanche abaissée de 60% chez les sujets du groupe doxycycline.
 
Cela a donc permis de démontrer que la doxycycline est capable d’atténuer la formation de souvenirs désagréables chez des personnes en bonne santé. L’étape suivante consistera à vérifier si la doxycycline atténue aussi des souvenirs existants pour pouvoir éventuellement l’utiliser dans les situations de stress post-traumatique.

Blocking human fear memory with the matrix metalloproteinase inhibitor doxycycline. Dominik R. Bach, Athina Tzovara, and Johanna Vunder. Mol Psychiatry. 2017 Apr 4.

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Système: Oncologie

Dr. Natalia Arenas-Ramirez, Hôpital universitaire de Zurich et Université de Zurich 

Prof. Dr. Onur Boyman, Hôpital universitaire de Zurich et Université de Zurich

 

«Amélioration de l’immunothérapie antitumorale grâce à de nouveaux complexes d’interleukine 2»

L’immunothérapie par l’interleukine 2 est utilisée pour le traitement de certaines tumeurs métastatiques du rein et de la peau. Malheureusement, ce traitement n’agit que chez une partie des patients et les doses requises induisent des effets indésirables non négligeables.
 
Natalia Arenas-Ramirez, Onur Boyman et collègues ont cherché à améliorer cette immunothérapie. Ils ont découvert au cours de travaux préliminaires que la liaison de l’interleukine 2 sur des anticorps anti-interleukine 2 spécifiques entraînait la formation de complexes d’interleukine 2 dont l’action antitumorale est beaucoup plus puissante et mieux tolérée. Ils ont donc mis en place au laboratoire une méthode de production d’anticorps qui leur a permis de développer des anticorps anti-interleukine 2 et de sélectionner ensuite les anticorps formant en combinaison avec l’interleukine 2 humaine les complexes d’interleukine 2 souhaités. NARA1 s’est avéré le meilleur anticorps pour cela.

Les autres tests précliniques ont montré que NARA1 est capable de former des complexes d’interleukine 2 stimulant très puissamment les cellules immunitaires antitumorales, tout en provoquant moins d’effets indésirables et en n’activant pratiquement pas les cellules immunosuppressives. Globalement, ces effets ont conduit à un meilleur contrôle de la tumeur dans trois modèles différents de cancer noir de la peau, autrement dit de mélanome.
 
Avec le développement de NARA1, les chercheurs se sont attaqués aux principaux inconvénients de l’immunothérapie par l’interleukine 2. La prochaine étape consistera maintenant à faire passer NARA1 dans la phase de recherche clinique.

Improved cancer immunotherapy by a CD25-mimobody conferring selectivity to human interleukin-2. Natalia Arenas-Ramirez, Chao Zou, Simone Popp, Daniel Zingg, Barbara Brannetti, Emmanuelle Wirth, Thomas Calzascia, Jiri Kovarik, Lukas Sommer, Gerhard Zenke, Janine Woytschak, Catherine H. Regnier, Andreas Katopodis, Onur Boyman. Science Translational Medicine 2016 Nov 30;8(367):367ra166.

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Système: Oncologie

Dr. Davide Rossi,
Institute of Oncology Research, Bellinzona

«Génotypisation du lymphome diffus à grandes cellules B par biopsies liquides»

Le but du travail de recherche de Davide Rossi et collègues était de déterminer le profil génétique des lymphomes diffus à grandes cellules B à l’aide de l’ADN tumoral circulant dans le sang.
 
Dans le cadre d’une étude de cohorte prospective, on a déterminé chez 50 patients atteints de ce type de lymphome diffus à grandes cellules B l’ADN génomique dans des prélèvements tissulaires et l’ADN tumoral circulant dans le plasma sanguin; et ceci à plusieurs reprises, notamment lors du diagnostic, pendant le traitement et durant une phase de suivi. On a fait appel pour cela à un genre spécial de séquençage de l’ADN, le CAPP-seq ultra-deep next generation sequencing.

Les résultats ont montré que la génotypisation de l’ADN tumoral circulant à partir du sang est aussi fiable pour la détection des mutations somatiques clonales que la génotypisation sur des échantillons tissulaires. La génotypisation de l’ADN tumoral circulant à partir du plasma sanguin constitue en outre une méthode non invasive, simple d’accès et en temps réel, pour mettre en évidence le développement clonal et la survenue de résistances au traitement lors de ces lymphomes diffus à grandes cellules B.

Diffuse large B-cell lymphoma genotyping on the liquid biopsy. Davide Rossi*, Fary Diop*, Elisa Spaccarotella, Sara Monti, Manuela Zanni, Silvia Rasi, Clara Deambrogi, Valeria Spina, Alessio Bruscaggin, Chiara Favini, Roberto Serra, Antonio Ramponi, Renzo Boldorini, Robin Foà and Gianluca Gaidano. Blood. 2017 Apr 6;129(14):1947-1957
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Pédiatrie

Dr. Scott McComb, Hôpital pédiatrique universitaire de Zurich

Dr. Júlia Aguadé Gorgorió, Hôpital pédiatrique universitaire de Zurich

«Double attaque contre les leucémies résistant à la chimiothérapie»

Les résistances au traitement et les rechutes constituent encore et toujours des défis cliniques importants dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), le cancer le plus fréquent chez l’enfant. Le but de la recherche de Scott McComb, Júlia Aguadé Gorgorió et collègues du groupe de recherche sur la leucémie de l’hôpital pédiatrique de Zurich est d’identifier de nouveaux médicaments capables de tuer les cellules cancéreuses résistantes de patients leucémiques bien définis et de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents.

Les chercheurs ont analysé la sensibilité des cellules leucémiques à une large palette de médicaments anticancéreux au moyen d’un modèle de culture cellulaire de la moelle osseuse. Ils ont découvert que les représentants d’une nouvelle classe de substances, les mimétiques de SMAC, ont la propriété remarquable de tuer des cellules leucémiques même hautement résistantes. Ils ont ensuite vérifié sur un modèle de leucémie chez la souris comment ces mimétiques de SMAC agissent dans l’organisme vivant. Ils ont utilisé pour cela la technique des ciseaux génétiques CRISPR/Cas. Par une correction ciblée du génome, ils ont pu identifier différents programmes génétiques de mort cellulaire, activés par les mimétiques de SMAC.

Les résultats montrent que cette approche de screening médicamenteux peut aider à identifier de nouveaux traitements personnalisés pour des profils de patients déterminés. Cela a permis de mettre en évidence le grand potentiel des mimétiques de SMAC en tant que substances anti-leucémiques dont le mécanisme est basé sur une activation simultanée de plusieurs programmes de mort cellulaire.

Activation of concurrent apoptosis and necroptosis by SMAC mimetics for the treatment of refractory and relapsed ALL. Scott McComb*, Júlia Aguadé-Gorgorió*, Lena Harder, Blerim Marovca, Gunnar Cario, Cornelia Eckert, Martin Schrappe, Martin Stanulla, Arend von Stackelberg, Jean-Pierre Bourquin*, Beat C. Bornhauser*. Sci Transl Med. 2016 May 18;8(339):339ra70 
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Pédiatrie

Dr. Caroline Roduit, Hôpital pédiatrique universitaire de Zurich et CK-CARE, Davos

«Les phénotypes de la dermatite atopique sont caractérisés par des profils de risque différents pour le développement d’autres allergies.»

Le groupe de recherche de Caroline Roduit souhaitait mieux comprendre le développement de la dermatite atopique chez l’enfant, en se référant au moment d’apparition et à l’évolution de la maladie durant l’enfance.
 
Il a analysé pour cela les données d’une cohorte de naissances dans des régions rurales de cinq pays européens (Autriche, Finlande, France, Allemagne et Suisse) ayant inclus 1038 enfants : trois phénotypes différents (formes cliniques) de dermatite atopique se sont dégagés de cette analyse. Deux d’entre eux étaient caractérisés par un début précoce, avant l’âge de deux ans, le premier se manifestant par un début précoce et des symptômes transitoires et l’autre par un début précoce et des symptômes persistants. Le troisième phénotype, plus tardif, était caractérisé par une apparition de la maladie au-delà de l’âge de 2 ans. Les enfants atteints de dermatite atopique précoce, en particulier la forme avec symptômes persistants, présentaient le plus grand risque de développement ultérieur d’un asthme et d’allergies alimentaires.

Cela montre que ce sont principalement les enfants atteints d’une dermatite atopique d’apparition précoce avec symptômes persistants qui devraient faire l’objet d’un suivi spécifique destiné à prévenir les allergies.

Phenotypes of Atopic Dermatitis Depending on the Timing of Onset and Progression in Childhood. Caroline Roduit, Remo Frei, Martin Depner, Anne M. Karvonen, Harald Renz, Charlotte Braun-Fahrländer, Elisabeth Schmausser-Hechfellner, Juha Pekkanen, Josef Riedler, Jean-Charles Dalphin, Erika von Mutius, Roger Pascal Lauener and the PASTURE study group. JAMA Pediatr. 2017 Jul 1;171(7):655-662

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