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Lauréates et lauréats 2020

Lauréates et lauréats 2020

En 2020, 10 travaux de recherche ont été récompensés par le Prix Pfizer de la Recherche.

Système: Cardiovasculaire, urologie et néphrologie

Système: Infectiologie, rhumatologie et immunologie

Système: Neurosciences et maladies du système nerveux

Système: Oncologie

Système: Pédiatrie

 

Système cardiovasculaire, urologie et néphrologie

Dr. Julie Refardt,
Hôpital universitaire de Bâle

«Lorsqu’une soif extrême apparaît: approche diagnostique du diabète insipide reposant sur la copeptine»

Le diabète insipide a pour origine un trouble de la régulation hydrique dans l’organisme conduisant à l’excrétion de grandes quantités d’urine. Cette maladie se caractérise par une polyurie intense ainsi qu’une polydipsie (soif excessive) et une absorption de liquide importante pour compenser la perte de liquide. Afin de diagnostiquer le diabète insipide et de le distinguer de la polydipsie primaire (absorption de liquide augmentée et soif accrue sans maladie sous-jacente), le test de restriction hydrique constitue la norme diagnostique depuis des décennies. Le test de restriction hydrique, ou test de soif nocturne, au cours duquel les participants ne sont pas autorisés à boire pendant 17 heures, est non seulement très stressant, mais aussi relativement imprécis.

Le but de l’étude menée par Julie Refardt et son équipe de recherche était de comparer la précision du test traditionnel de restriction hydrique à celle d’un nouveau test reposant sur la copeptine. La copeptine est un marqueur de substitution stable de la vasopressine ou hormone antidiurétique, soit l’hormone régulatrice de l’équilibre hydrique. Dans les onze centres médicaux ayant pris part à l’étude, 156 patientes et patients ont été soumis à une stimulation osmotique en recevant une perfusion de solution saline hypertonique pour pouvoir ensuite mesurer leur taux sanguin de copeptine.

Et effectivement, dans 97 % des cas, cette méthode a permis d’établir le bon diagnostic, alors que le taux de bons diagnostics avec le test de restriction hydrique n’était que de 77 %.
 
L’étude montre que la nouvelle méthode de mesure permet d’obtenir un résultat diagnostique beaucoup plus précis. De plus, cette approche reposant sur la copeptine est bien tolérée et a été préférée par la majorité des participants à l’étude. Les spécialistes estiment qu’il est possible que cette nouvelle méthode de mesure devienne la méthode de diagnostic standard en cas de suspicion de diabète insipide.

A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. Wiebke Fenske*, Julie Refardt*, Irina Chifu, Ingeborg Schnyder, Bettina Winzeler, Juliana Drummond, Antônio Ribeiro-Oliveira, Jr., Tilmann Drescher, Stefan Bilz, Deborah R. Vogt, Uwe Malzahn, Matthias Kroiss, Emanuel Christ, Christoph Henzen, Stefan Fischli, Anke Tonjes, Beat Mueller, Jochen Schopohl, Jörg Flitsch, Georg Brabant, Martin Fassnacht, Mirjam Christ-Crain. N Engl J Med. 2018; 379: 428-439.
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Infectiologie, rhumatologie et immunologie

Prof. Roger Kouyos,
Hôpital universitaire de Zurich, Université de Zurich

Prof. Claus Kadelka,
Université de Zurich

«Détecter les souches de VIH contre lesquelles des réponses efficaces en anticorps sont possibles»

Comme les virus de l’IH se modifient constamment et se dissimulent efficacement, les tentatives de défense par le biais d’anticorps humains n’aboutissent généralement pas. Cependant, un petit nombre de personnes infectées par le VIH produisent des anticorps à large spectre qui sont capables de neutraliser presque toutes les souches connues du virus. Ces anticorps présentent précisément un intérêt particulier pour les scientifiques, car leurs stratégies de défense pourraient servir de base à la mise au point d’un vaccin efficace contre le VIH.

L’équipe de recherche dirigée par Roger Kouyos et Claus Kadelka a souhaité examiner les facteurs génétiques à l’origine du développement de tels anticorps anti-VIH à large spectre.

Pour leur étude, les deux chercheurs ont utilisé des échantillons sanguins et des données cliniques provenant de plus de 4000 personnes infectées par le VIH et suivies dans le cadre de la Swiss HIV Cohort Study et de la Zurich Primary HIV Infection Study. Ils ont décelé environ 300 « couples de transmission » potentiels, soit des échantillons provenant de deux patients dont les génomes viraux étaient si proches qu’on pouvait supposer une infection par la même souche virale. Des tendances similaires ont été observées lors de la comparaison des réponses en anticorps anti-VIH au sein de ces couples. Fait remarquable, les facteurs génétiques des virus ont montré une influence significative sur le type de réactions en anticorps développées. Dans leur cohorte de patients, les scientifiques ont également découvert un couple de transmission dans lequel les deux partenaires montraient une réponse en anticorps très similaire, efficace et d’un large spectre. Simultanément, ils ont pu élaborer une stratégie systématique afin de pouvoir déceler à l’avenir les souches virales capables de déclencher des réactions en anticorps aussi efficaces.

Ces nouvelles connaissances relatives à l’influence du génome viral sur la formation d’anticorps d’une part et la détection d’une souche virale déclenchant cette réponse en anticorps efficace d’autre part pourraient servir de base au développement futur d’un vaccin anti-VIH.

Tracing HIV-1 strains that imprint broadly neutralizing antibody responses. Roger D. Kouyos*, Peter Rusert*, Claus Kadelka*, Michael Huber,Alex Marzel, Hanna Ebner, Merle Schanz, Thomas Liechti, Nikolas Friedrich, Dominique L. Braun, Alexandra U. Scherrer, Jacqueline Weber, Therese Uhr, Nicolas S. Baumann, Christine Leemann, Herbert Kuster, Jean-Philippe Chave, Matthias Cavassini, Enos Bernasconi, Matthias Hoffmann, Alexandra Calmy, Manuel Battegay, Andri Rauch, Sabine Yerly, Vincent Aubert, Thomas Klimkait, Jürg Böni, Karin J. Metzner, Huldrych F. Günthard, Alexandra Trkola & The Swiss HIV Cohort Study. Nature. 2018; 561 (7723): 406-10.  
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Infectiologie, rhumatologie et immunologie

Dr. Ivan Jelčić,
Hôpital universitaire de Zurich, Université de Zurich

Dr. Faiez Al Nimer,
Hôpital universitaire de Zurich, Karolinska Institutet, Stockholm

«Le rôle des lymphocytes B à mémoire dans l’activation des lymphocytes T lors de sclérose en plaques»

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC) et l’une des causes les plus fréquentes de troubles neurologiques chez les jeunes adultes. Malgré d’importants efforts de recherche, les causes de cette maladie demeurent obscures. La réaction auto-immune médiée par les lymphocytes T, au cours de laquelle les lymphocytes T réagissent contre des antigènes du SNC, est au cœur de la recherche. Toutefois, on soupçonne également que, en plus des lymphocytes T, les lymphocytes B jouent eux aussi un rôle important dans l’activation des processus inflammatoires. Avec leurs collaborateurs scientifiques, Ivan Jelčić et Faiez Al Nimer, exerçant dans le service de neuroimmunologie et de recherche sur la SEP, ont voulu savoir quels mécanismes perturbaient l’équilibre (homéostasie) immunologique en cas de SEP et de quelle manière les lymphocytes B et T étaient impliqués dans le développement de la maladie.

Les chercheurs ont d’abord mis au point un système d’expérimentation in vitro leur permettant d’étudier les modifications de l’homéostasie dans des échantillons sanguins humains. Leur travail a mis en évidence une augmentation du taux de division cellulaire des lymphocytes T, notamment chez les patients porteurs du principal facteur de risque génétique de la SEP, le gène HLA-DR 15. La prolifération des lymphocytes T dépendait de l’interaction avec les lymphocytes B à mémoire. Ainsi, l’élimination des lymphocytes B entraînait une inhibition significative de l’activité des lymphocytes T chez les patients atteints de SEP. D’après les conclusions des chercheurs, les interactions entre ces deux types de cellules sont déterminantes pour expliquer la prolifération accrue des lymphocytes T chez les patients atteints de SEP. D’autres recherches ont permis de mettre en évidence ces lymphocytes T dans les lésions cérébrales actives de patients atteints de SEP et d’identifier un nouvel antigène cible exprimé principalement dans les lymphocytes B et dans le cerveau.

Les résultats de ces études répondent à des questions essentielles relatives aux interactions entre lymphocytes B et T. Ils expliquent potentiellement pourquoi le traitement par des agents entraînant une déplétion en lymphocytes B est efficace lors de SEP et pourraient ouvrir la voie à d’autres traitements plus ciblés de la sclérose en plaques.

Memory B Cells Activate Brain-Homing, Autoreactive CD4+ T Cells in Multiple Sclerosis. Ivan Jelcic*, Faiez Al Nimer*, Jian Wang, Verena Lentsch, Raquel Planas, Ilijas Jelcic, Aleksandar Madjovski, Sabrina Ruhrmann, Wolfgang Faigle, Katrin Frauenknecht, Clemencia Pinilla, Radleigh Santos, Christian Hammer, Yaneth Ortiz, Lennart Opitz, Hans Grönlund, Gerhard Rogler, Onur Boyman, Richard Reynolds, Andreas Lutterotti, Mohsen Khademi, Tomas Olsson, Fredrik Piehl, Mireia Sospedra and Roland Martin. Cell. 2018 Sep 20;175(1):85-100.
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Neurosciences et maladies du système nerveux

Dr. Ilaria Vitali,
Université de Genève

Dr. Sabine Fièvre,
Université de Genève

«L’activité bioélectrique favorise la diversité neuronale lors du développement cérébral»

Au cours de l’embryogenèse du cortex cérébral, plus particulièrement dans le néocortex, il se forme progressivement toutes sortes de types de neurones à partir de cellules souches neuronales appelées progéniteurs. On envisageait jusqu’ici que des processus génétiques expliquaient de manière déterminante ces différenciations cellulaires. Des paramètres non génétiques, tels que les variations bioélectriques, n’étaient pas pris en compte.

Le but de l’étude menée par l’équipe de chercheurs composée d’Ilaria Vitali et de Sabine Fièvre était d’examiner les mécanismes jusqu’ici peu étudiés du développement de la diversité neuronale dans le cortex cérébral de la souris. À cet effet, les chercheuses genevoises ont donc mesuré l’activité électrique des progéniteurs du néocortex et ont remarqué que les propriétés bioélectriques changeaient au cours du développement cérébral. Afin de déterminer si et comment ces changements influencent véritablement la neurogenèse, c’est-à-dire la formation des neurones, les conditions bioélectriques préalables des cellules souches corticales ont été manipulées génétiquement.

Et les deux chercheuses ont fait une découverte inattendue : pendant la formation du cortex, les progéniteurs se sont avérés hyperpolarisés, c’est-à-dire que leur voltage, de toute façon déjà négatif entre l’intérieur et l’extérieur des membranes cellulaires, est devenu encore plus négatif. Cette observation avait des conséquences : une hyperpolarisation provoquée artificiellement conduisait à une différenciation précoce des progéniteurs, tandis qu’une dépolarisation avait l’effet contraire.

On a donc pu démontrer pour la première fois chez des souris qu’un changement des propriétés bioélectriques des cellules souches neuronales était déterminant pour la poursuite du développement du cortex cérébral. Ces résultats montrent que, en plus de la programmation génétique, des mécanismes bioélectriques jouent un rôle capital dans la compréhension potentielle du développement cérébral.

Progenitor Hyperpolarization Regulates the Sequential Generation of Neuronal Subtypes in the Developing Neocortex. Ilaria Vitali*, Sabine Fièvre*, Ludovic Telley, Polina Oberst, Sebastiano Bariselli, Laura Frangeul, Natalia Baumann, John J. McMahon, Esther Klingler, Riccardo Bocchi, Jozsef Z. Kiss, Camilla Bellone, Debra L. Silver, Denis Jabaudon. Cell. 2018; 174: (5), 1264–1276.
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Neurosciences et maladies du système nerveux

Dr. Daniela Latorre,
Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB), Bellinzone; Università della Svizzera italiana, Lugano; EPF de Zurich

Prof. Ulf Kallweit,
Université de Berne; Hôpital de l’Île, Berne; Université de Witten/Herdecke (DE)

«Narcolepsie: la lumière se fait autour d’une maladie énigmatique»

La narcolepsie est un trouble neurologique de la régulation veille-sommeil qui affecte une personne sur 2000 dans la population générale. Elle se caractérise par une somnolence diurne excessive, des hallucinations, des troubles du sommeil et une cataplexie, soit une perte brusque du tonus musculaire provoquée par de fortes émotions. Les causes de cette mystérieuse maladie sont discutées depuis longtemps. On sait qu’elle est associée à une perte sélective de neurones dans l’hypothalamus latéral. C’est dans cette zone du cerveau qu’est produite l’orexine (ou hypocrétine), un neuropeptide qui influence entre autres la régulation du rythme veille-sommeil et la stabilité des états de veille ou de sommeil. On envisage depuis plusieurs années que la narcolepsie pourrait être due à un mécanisme pathologique auto-immun.

Afin de comprendre les fondements du développement de la narcolepsie et du rôle du système immunitaire, Daniela Latorre et Ulf Kallweit ont examiné des cellules immunitaires du sang et du liquide céphalorachidien prélevées chez des patients atteints de narcolepsie. Ils ont eu recours à une méthode sensible permettant d’analyser l’ensemble des lymphocytes T de ces patients. Pour la première fois, ils ont pu identifier des lymphocytes CD4 et CD8 autoréactifs qui, dans le sang comme dans le liquide céphalorachidien, étaient dirigés contre les protéines sécrétées par les neurones producteurs d’orexines, y compris l’orexine elle-même. Cette observation est la première preuve directe du caractère auto-immun de la narcolepsie.

Les résultats de cette étude apportent un nouvel éclairage sur la pathogenèse de la narcolepsie et ouvrent la voie à de nouvelles méthodes de diagnostic précoce et de traitement causal de cette maladie.

T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons. Daniela Latorre*, Ulf Kallweit*, Eric Armentani, Mathilde Foglierini, Federico Mele, Antonino Cassotta, Sandra Jovic, David Jarrossay, Johannes Mathis, Francesco Zellini, Burkhard Becher, Antonio Lanzavecchia, Ramin Khatami, Mauro Manconi, Mehdi Tafti, Claudio L. Bassetti, Federica Sallusto. Nature 2018 Oct; 562 (7725): 63-68. 
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Neurosciences et maladies du système nerveux

Dr. Fabien B. Wagner,
Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL)

Dr. Jean-Baptiste Mignardot,
Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL)

Dr. Camille Le Goff-Mignardot,
Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL)

«Réapprendre à marcher après une paraplégie grâce à la stimulation électrique de la moelle épinière»

Les lésions de la moelle épinière entraînent souvent de graves restrictions de mouvements, pouvant aller jusqu’à une paralysie irréversible. Au cours des trois dernières décennies, les diverses approches testées en matière de réadaptation n’ont pas eu les répercussions neurologiques escomptées et n’ont pas permis aux patients atteints de paralysies graves de remarcher.

L’équipe de recherche comprenant Fabien Wagner, Jean-Baptiste Mignardot et Camille Le Goff-Mignardot a cherché à mettre au point de nouvelles méthodes de stimulation de la moelle épinière couplée à la rééducation dans le but de donner la possibilité aux personnes atteintes de lésions médullaires graves de réapprendre à marcher.

Les participants à l’étude avaient subi une blessure grave de la moelle épinière au moins quatre ans auparavant et présentaient des lésions permanentes, avec dans certains cas une paraplégie. 16 électrodes implantées dans la région lombo-sacrée des patients ont été reliées à un neurostimulateur. Les muscles nécessaires à la marche pouvaient être activés par des impulsions électriques définies et contrôlés sans fil par des capteurs placés sur les pieds. La stimulation seule n’est toutefois pas suffisante. Des forces multidirectionnelles ont aussi été appliquées aux patients, qui se tenaient debout grâce à un système de sangles qui supportait une partie du poids corporel. Après une semaine d’entraînement déjà, la stimulation optimisée a permis de réaliser des mouvements volontaires et des exercices de marche. Après six mois d’entraînement, les participants avaient même retrouvé, sans stimulation électrique, le contrôle volontaire sur certains muscles jusque-là paralysés. L’équipe de recherche a aussi adapté ces technologies pour qu’elles puissent être utilisées en dehors du laboratoire de recherche. Les patients ont ainsi pu couvrir de courtes distances à l’air libre, en utilisant une aide à la marche ou une bicyclette adaptée couplées à la stimulation.

Il n’existe à ce jour aucun moyen de guérison pour les patients paraplégiques. Cependant, les chercheurs lausannois ont développé une nouvelle neurotechnologie basée sur la stimulation électrique de la moelle épinière qui rend à nouveau possible une rééducation. L’amélioration du contrôle moteur après quelques mois d’entraînement pourrait également améliorer durablement la vie quotidienne des patients.

Targeted neurotechnology restores walking in humans with spinal cord injury. Fabien B. Wagner, Jean-Baptiste Mignardot, Camille G. Le Goff-Mignardot, Robin Demesmaeker, Salif Komi, Marco Capogrosso, Andreas Rowald, Ismael Seáñez, Miroslav Caban, Elvira Pirondini, Molywan Vat, Laura A. McCracken, Roman Heimgartner, Isabelle Fodor, Anne Watrin, Perrine Seguin, Edoardo Paoles, Katrien Van Den Keybus, Grégoire Eberle, Brigitte Schurch, Etienne Pralong, Fabio Becce, John Prior, Nicholas Buse, Rik Buschman, Esra Neufeld, Niels Kuster, Stefano Carda, Joachim von Zitzewitz, Vincent Delattre, Tim Denison, Hendrik Lambert, Karen Minassian, Jocelyne Bloch & Grégoire Courtine. Nature. 2018; 563: 65–71.

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Système: Oncologie

Dr. Arianna Calcinotto,
Institute of Oncology Research IOR, Bellinzone; Università della Svizzera italiana, Lugano

«La force destructrice du système immunitaire en cas de cancer de la prostate»

Lors d’un cancer de la prostate, la croissance des cellules cancéreuses est pratiquement toujours dépendante des androgènes (hormones sexuelles masculines). L’inhibition de ces androgènes par des médicaments permet par conséquent de freiner la croissance tumorale. Mais il s’avère que, tôt ou tard, la plupart des cellules tumorales ne réagissent plus au traitement anti-androgénique ; on dit alors qu’elles sont « résistantes à la castration ».

L’équipe de recherche d’Arianna Calcinotto a cherché à savoir comment la tumeur prostatique « réussit » à résister à ces traitements anti-androgéniques et parvient même à en sortir renforcée. Pour ce faire, les chercheurs ont analysé des biopsies tumorales de tissu prostatique effectuées tant chez les patients qui réagissaient au traitement hormonal que chez ceux qui n’y répondaient pas.

Au cours de leur étude, ils ont identifié une accumulation particulière de cellules immunitaires spécifiques appelées cellules myéloïdes suppressives. Chez les personnes en bonne santé, ces cellules régulent le renouvellement tissulaire et la réponse immunitaire. Par contre, chez des patients présentant une tumeur, elles suppriment la réponse des cellules immunitaires et favorisent ainsi la tumeur. La cytokine IL-23, un facteur d’inflammation sécrété par les cellules myéloïdes suppressives, joue un rôle déterminant dans ce processus. Les chercheurs ont pu démontrer chez la souris que cette cytokine, indépendamment du taux d’androgènes, assure la survie des cellules cancéreuses dans le carcinome de la prostate et en favorise même la croissance. L’IL-23 s’est bel et bien avérée être l’un des facteurs les plus fortement présents dans le plasma des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

Les résultats des travaux d’Arianna Calcinotto ouvrent la voie à de nouvelles approches de recherche en matière de traitements. Une étude est d’ores et déjà prévue pour tester l’efficacité d’anticorps visant à bloquer la cytokine IL-23 et étudier ainsi son effet favorable sur la tumeur.

IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer. Calcinotto A, Spataro C, Zagato E, Di Mitri D, Gil V, Crespo M, De Bernardis G, Losa M, Mirenda M, Pasquini E, Rinaldi A, Sumanasuriya S, Lambros MB, Neeb A, Lucianò R, Bravi CA, Nava-Rodrigues D, Dolling D, Prayer-Galetti T, Ferreira A, Briganti A, Esposito A, Barry S, Yuan W, Sharp A, de Bono J, Alimonti A. Nature. 2018 Jul; 559 (7714): 363-369.

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Système: Oncologie

Fiamma Berner,
Hôpital cantonal de Saint-Gall

Dr. David Bomze,
Hôpital cantonal de Saint-Gall

Prof. Lukas Flatz,
Hôpital cantonal de Saint-Gall

«Lorsque les freins lâchent: effets secondaires auto-immuns sous inhibiteurs de points de contrôle»

Les points de contrôle immunitaire sont d’importants centres de commande du système immunitaire. Dans un organisme sain, ils empêchent une réaction auto-immune au cours de laquelle les lymphocytes sont dirigés contre les tissus endogènes. Cependant, les points de contrôle immunitaire sont manipulés par certaines tumeurs à leur avantage, rendant alors impossible l’élimination de la tumeur par les lymphocytes T. Depuis plusieurs années, il est possible d’utiliser des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire qui débloquent ce « frein » agissant sur le système immunitaire et déclenchent ainsi une lutte spécifique contre la tumeur. Cette percée a d’ailleurs été récompensée par le prix Nobel en 2018.

L’inhibition des points de contrôle est cependant souvent associée à des effets secondaires auto-immuns qui demeurent à ce jour mal compris. L’équipe de recherche comprenant Fiamma Berner, David Bomze et Lukas Flatz a abordé cette problématique pour la première fois dans le cadre d’une étude approfondie. Leur but était d’en apprendre davantage sur les mécanismes entraînant ce type précis d’effets secondaires chez des patients atteints de cancer du poumon.

Lors de ce projet, les chercheurs se sont concentrés sur la toxicité auto-immune au niveau cutané. Ils ont découvert que, dans le carcinome pulmonaire non à petites cellules, des lymphocytes T auto-immuns s’attaquaient à des autoantigènes se situant tant sur la tumeur que sur la peau. La tumeur est ainsi certes combattue mais, simultanément, des effets secondaires indésirables apparaissent. Cette découverte pourrait également expliquer une autre observation : plus l’immunothérapie est efficace contre le cancer, plus la toxicité auto-immune au niveau des autres organes est forte. Les scientifiques espèrent que l’identification de tels autoantigènes sur les lymphocytes T permettra de prédire l’efficacité de certains traitements et, en même temps, d’établir un pronostic sur le risque de développer de telles réactions auto-immunes.

De plus, les résultats de l’étude aident à comprendre le développement de la toxicité auto-immune causée par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire chez les patients atteints de cancer du poumon.

Association of Checkpoint Inhibitor–Induced Toxic Effects with Shared Cancer and Tissue Antigens in Non–Small Cell Lung Cancer. Fiamma Berner, David Bomze*, Stefan Diem, Omar Hasan Ali, Mirjam Fässler, Sandra Ring, Rebekka Niederer, Christoph J. Ackermann, Petra Baumgaertner, Natalia Pikor, Cristina Gil Cruz, Willem van de Veen, Mübeccel Akdis, Sergey Nikolaev, Heinz Läubli, Alfred Zippelius, Fabienne Hartmann, Hung-Wie Cheng, Gideon Hönger, Mike Recher, Jonathan Goldman, Antonio Cozzio, Martin Früh, Jacques Neefjes, Christoph Driessen, Burkhard Ludewig, Ahmed N. Hegazy, Wolfram Jochum, Daniel E. Speiser, Lukas Flatz. JAMA Oncol. 2019 April 25; 5(7): 1043-1047. 
*These authors contributed equally to this work.

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Système: Pédiatrie

Lukas Villiger,
EPF de Zurich

«Réparer l’ADN au moyen de la méthode CRISPR: traitement d’une maladie métabolique héréditaire dans un modèle murin»

La phénylcétonurie est une maladie métabolique héréditaire qui, si elle n’est pas décelée, peut causer de graves troubles cognitifs ainsi que des troubles du développement chez l’enfant. Elle est due à des mutations du gène codant la synthèse d’une enzyme importante : la phénylalanine hydroxylase. Produite dans le foie, cette enzyme défectueuse n’est pas en mesure de convertir la phénylalanine en tyrosine. Ce trouble a pour conséquence l’accumulation d’une trop grande quantité de phénylalanine dans l’organisme. Mise au point il y a quelques années, la méthode CRISPR/Cas9 permet de couper et de modifier spécifiquement l’ADN. Toutefois, la réparation précise de mutations isolées, comme celle présente en cas de phénylcétonurie, s’est avérée jusqu’ici très difficile.

L’équipe de recherche conduite par Lukas Villiger a cherché à développer une approche reposant sur l’administration systémique de virus et permettant d’utiliser des protéines CRISPR/Cas9 modifiées pour le traitement de maladies héréditaires comme la phénylcétonurie.

Dans cette étude menée sur des souris adultes, des agents d’édition génomique ont été transportés dans les cellules hépatiques de la souris à l’aide de petits virus. Comme ces virus ont une capacité de transport limitée, les « machines moléculaires » requises ont dû être divisées et emballées dans deux virus distincts. Pour autant qu’elle ait été « infectée » par les deux virus, une cellule disposait alors de tous les composants nécessaires pour corriger la mutation génétique responsable de la maladie. Afin de contrôler l’efficacité de la méthode, les chercheurs ont ensuite notamment examiné le taux sanguin de phénylalanine chez la souris et ont pu montrer que ce taux s’était normalisé et que les signes de la maladie avaient disparu chez ces animaux.

En utilisant cette méthode CRISPR/Cas9 modifiée, l’équipe de recherche est parvenue à corriger la mutation responsable de la phénylcétonurie chez des souris adultes in vivo. Cette méthode ayant permis de corriger une grande proportion de copies défectueuses de gènes dans le foie de souris, elle pourrait faire l’objet à l’avenir d’études portant sur d’autres maladies héréditaires.

Treatment of a metabolic liver disease by in vivo genome base editing in adult mice. Lukas Villiger, Hiu Man Grisch-Chan, Helen Lindsay, Femke Ringnalda, Chiara Balbo Pogliano, Gabriella Allegri, Ralph Fingerhut, Johannes Häberle, Joao Matos, Mark D. Robinson, Beat Thöny, Gerald Schwank. Nat. Med. 24, 1519–1525 (2018).

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Système: Pédiatrie

Dr. Johan N. Siebert,
Hôpital des enfants, Hôpitaux universitaires de Genève

Dr. Dr. Frédéric Ehrler,
Hôpitaux Universitaires Genève

«Moins d’erreurs de médication dans les situations d’urgence pédiatrique»

Les erreurs de médication font partie des erreurs médicales les plus fréquentes. L’administration de médicaments par voie intraveineuse est une procédure complexe, d’autant plus chez les enfants puisque que, dans la plupart des cas, il faut recourir à des flacons pour injection destinés aux adultes. Le dosage devant être adapté individuellement au poids corporel de l’enfant, les erreurs et les calculs erronés, qui sont connus pour se produire tout particulièrement dans le contexte compliqué des situations d’urgence, peuvent avoir des conséquences graves.

Le but du groupe de recherche mené par Johan Siebert et Frédéric Ehrler était donc de mettre au point une « application pour appareil mobile » adaptée au contexte hospitalier et visant à réduire le risque de telles erreurs au cours des réanimations cardio-pulmonaires en pédiatrie.

Pour ce faire, les deux scientifiques genevois ont développé une application pour les systèmes de transmission mobiles qui, sous la forme d’un guide étape par étape, assure la préparation correcte des perfusions en continu correspondant à la médication nécessaire. Afin de vérifier son fonctionnement, la nouvelle application a été comparée avec la préparation et l’administration classiques de médicaments dans le cadre d’une étude multicentrique, randomisée et contrôlée, réalisée selon un protocole croisé. Au total, 128 infirmières et infirmiers ont participé à l’étude dans divers hôpitaux. Au cours d’une situation simulée de réanimation pédiatrique, ils ont dû administrer différentes perfusions en continu. Grâce à la nouvelle application, les erreurs de médication ont effectivement diminué de 68 % par rapport à la méthode conventionnelle, passant de 75 % à 7 %. Simultanément, le temps de préparation des médicaments a significativement baissé grâce à cet outil électronique.

Il est donc envisageable que cette application permette à l’avenir de réduire les erreurs susceptibles de survenir lors de la préparation de médicaments et de gagner un temps précieux. L’application a le potentiel de faciliter de manière significative la médecine d’urgence pédiatrique.

A mobile device application to reduce medication errors and time to drug delivery during simulated paediatric cardiopulmonary resuscitation: a multicentre, randomised, controlled, crossover trial. Johan N Siebert, Frédéric Ehrler, Christophe Combescure, Christian Lovis, Kevin Haddad, Florence Hugon, Fanny Luterbacher, Laurence Lacroix, Alain Gervaix, Sergio Manzano. The Lancet Child & Adolescent Health. 2019 May:  3 (5): 303-311.

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